真實世界研究疏血通注射液在老年人中的應用及不良反應特征分析

姜俊杰，楊志欣，謝雁鳴，易丹輝

?

真實世界研究疏血通注射液在老年人中的應用及不良反應特征分析

姜俊杰1，楊志欣2，謝雁鳴1，易丹輝2

目的 了解真實世界疏血通注射液在老年人中的應用情況及不良反應(ADR)發生特征。方法 采用多中心、大樣本、注冊登記式醫院集中監測的設計方法，從全國61家監測醫院中，收集2012年3月—2015年3月使用疏血通注射液的住院病人，于住院用藥期間進行全程監測，監測一般信息、診斷信息、用藥信息、不良事件信息等。結果 共監測病例32 546例，老年人14 640例；老年人群中，男女比例較為接近，年齡集中在65歲～80歲。西醫診斷主要是腦梗死、冠心病、糖尿病、高血壓病等心腦血管疾病；合并用藥中，注射劑占多數，排在前5位的是前列地爾注射液、舒血寧注射液、依達拉奉注射液、小牛血去蛋白提取物注射液、阿司匹林腸溶片。ADR共61例，其中老年人21例，占總人群ADR的32.31%。ADR特征中，主要包括皮膚瘙癢、皮疹、過敏樣反應、胸悶、皮膚腫脹、心悸等。結論 使用疏血通注射液的老年人群ADR主要以過敏反應為主，疏血通注射液應用于老年慢性腎衰病人時，需要在劑量及合并用藥品種上做更慎重的考慮和選擇，防止ADR發生。

真實世界研究；疏血通注射液；不良反應；合理用藥

疏血通注射液是我國第一個動物類中藥注射劑，組成是水蛭、地龍的提取物，功效活血化瘀、通經活絡，適用于瘀血阻絡所致的缺血性中風病中經絡急性期，癥見半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀。關于其安全性，既往研究報道顯示：疏血通注射液的安全性良好，不良反應以過敏反應為主[1]。疏血通注射液的適應證是急性腦梗死，本研究基于真實世界研究方法，在全國61家醫院開展疏血通注射液醫院集中監測，以明確疏血通注射液在老年人中的應用情況及不良反應(ADR)發生特征，為臨床用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 監測設計 本研究采用多中心、大樣本、注冊登記式醫院集中監測的設計方法。

1.1.1 監測機構 共設有61家監測機構，其中，4家為監測負責單位，分別是廣東省中醫院、長春中醫藥大學附屬醫院、河南中醫藥大學第一附屬醫院、石家莊市中醫院，其余57家為監測參加單位，包括阿城金洲醫院、賓縣人民醫院、滄州市中心醫院、大慶市第五醫院、大慶油田總醫院等。

1.1.2 監測對象 2012年3月—2015年3月，在監測醫院使用疏血通注射液的病人。監測周期，用藥期間全程監測。樣本量，根據國際通用“三例原則”，確定樣本量是30，000例。

1.1.3 監測內容 一般信息，包括性別、年齡、個人及家族過敏史等。診斷信息，包括西醫診斷、中醫診斷、合并疾病。用藥信息，標準化采集信息包括疏血通注射液的使用方式、用藥天數、藥物劑量、溶媒、溶媒用量、注射室溫、配液放置時間、注射持續時間、滴速。以及合并用藥情況，包括合并用藥的名稱、注射前、注射期間、注射后是否使用了注射劑，是否配制使用了注射劑，及使用注射劑的名稱。注射前后是否沖管、注射前后是否更換輸液器等。

1.1.4 不良事件信息 包括不良事件名稱、發生時間、距離用藥時間、不良事件的癥狀和體征、處理、轉歸、關聯性評價等。

1.1.5 不良反應因果判斷方法 按照國家藥品不良反應監測中心2011年公布的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》(衛生部第81號令)，對不良反應1不良事件嚴重不良反應進行判斷，并采用6級不良事件關聯性評價對不良事件與疏血通注射液的關聯性做出評價，包括肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價。

1.2 質量控制 質量控制，監測質量控制主要從以下9個方面實施：監測中心、監測人員、硬件條件、監測進度、原始文件、電子數據、監測檔案、不良事件、質量管理。其中，原始文件方面主要是監測表的檢查，與原始病歷對照溯源，并要求具備規范性、及時性、準確性、真實性。電子數據要求在監測表填寫結束后的一周內上傳，并與紙質監測表內容一致。不良事件判斷方面，在監測者判讀后，要求監測機構不良反應判讀專家委員會進行二次判讀，以保證不良事件判讀的準確性。

1.3 數據管理 數據采集工具是監測表，包括A表，即一般信息表。B表，即不良事件表。建立了專有網絡平臺數據庫，網址為www.crpcm.com。采用獨立雙份數據錄入，由第三人比較獨立錄入的雙份數據，并解決錄入間的不一致。數據的現場核查是核對源數據(住院病歷)與監測表或電子數據的一致性。另外，在數據統計分析之前，對所有數據進行整體核查，包括清楚重復數據、修改錯誤數據和名稱不標準的數據。

1.4 統計學處理 采用描述方法分析頻數及百分比，EXCEL輔助作圖。

2 結 果

2.1 監測人群及老年人群整體情況 共收集病例32 546例，其中，發生不良反應64例，不良反應發生率1.97‰。按照國家統計局和科技部共同編輯的《中國科技統計年鑒2015》中對老年人的規定，65歲以上，包含65歲，稱為老年人。本監測的32 546例病例中，老年人14 640例，占44.98%。

2.2 老年人群總體特征

2.2.1 年齡及性別 老年人的年齡、性別分布情況見圖1、2。使用疏血通注射液的老年人中，大多數是65歲～80歲，男女比例較為均衡。

圖1 年齡分布

圖2 性別分布

2.2.2 西醫診斷及合并疾病 老年人的前20位西醫診斷分布見表1。分別是腦梗死、冠心病、糖尿病、高血壓病等，以心腦血管疾病為主。前20位合并疾病分布見表4，分別是高血壓病、糖尿病、冠心病、高脂血癥、心律失常等，腦梗死在合并疾病中居于第8位。詳見表2。

表1 西醫診斷分布(前20位)

表2 合并疾病分布(前20位)

2.3 合并用藥

2.3.1 合并用藥的中西藥分布 老年人合并用藥的中西藥分布見表3，西藥占大多數。

表3 合并用藥的中西藥分布

2.3.2 合并用藥名稱 老年人的前10位合并用藥名稱見表4，其中注射劑占多數。

表4 合并用藥名稱

2.3.3 合并用藥藥理作用 老年人的前10位合并用藥藥理作用見表5，抗凝血藥、細胞代謝改善藥、前列腺素藥等較為多見。

表5 合并用藥藥理作用

2.3.4 單次用藥劑量 老年人的單次用藥劑量如表6所示，≤6 mL最多，占87.99%。

表6 單次用藥劑量分布

2.3.5 溶媒及溶媒用量 老年人所用的溶媒分布見表7，5%葡萄糖注射液最多，占70.66%。

表7 溶媒分布

老年人的溶媒用量分布見表10，≤250 mL占98.97%，說明基本符合說明書的溶媒用量。

表8 溶媒用量分布

2.3.6 注射室溫 注射室溫分布見表9，適宜溫度17℃～26℃占94.3%，較低溫度0℃～16℃占4.11%。

表9 注射室溫分布

2.3.7 配液放置時間 配液放置時間分布見表10，0 min～30 min占82.9%。

表10 配液放置時間分布

2.3.8 滴速 滴速分布見表11，(0～60)滴/分占94.65%。

表11 滴速分布

2.3.9 注射前后是否沖管 未沖管所占比例較大。詳見圖3、圖4。

圖3 注射前是否沖管

圖4 注射后是否沖管

2.4 聯合用藥 注射期間指同時使用，但不同通路；配制指同時使用，且同一個通路。注射前與注射后使用的藥物占比均相對較高，而注射期間、配制使用的注射劑占比相對較低。詳見圖5～8。

圖5 注射前是否使用注射劑

圖6 注射期間是否使用注射劑

圖7 是否配制使用注射劑

圖8 注射后是否使用注射劑

2.5 老年人群不良反應特征

2.5.1 發生ADR老年人的一般信息 32 546例病人中，64例發生ADR，其中老年人21例，占總體不良反應發生的32.81%。21例發生ADR的老年人中，性別、年齡、過敏史情況見圖9～圖11。

圖9 發生ADR老年人性別分布

圖10 發生ADR老年人年齡分布

圖11 發生ADR老年人過敏史分布

2.5.2 發生ADR老年人的診斷信息 21例發生ADR的老年人中，診斷信息見表12。分別是腦梗死、糖尿病、慢性腎衰竭、短暫性腦缺血等疾病。

表12 發生ADR老年人西醫診斷信息

圖12 發生ADR老年人用藥劑量分布

2.5.3 發生ADR老年人的用藥信息 21例發生ADR的老年人中，用藥劑量、溶媒見圖12、13。單次用藥劑量為6 mL的16例，使用的溶媒包括5%葡萄糖、生理鹽水，說明大部分符合說明書規定。

圖13 發生ADR老年人使用溶媒分布

2.5.4 ADR特征 出現ADR距離用藥時間見圖14，發生在一天以內的共19例。圖15所示，ADR轉歸為痊愈或好轉。ADR表現見表13，皮膚瘙癢、皮疹、過敏樣反應為前3位的表現。ADR表現歸屬的系統見表14，居于前5位的分別是皮膚及附件損害、全身性損害、心血管系統損害、胃腸道損害、呼吸系統損害。

圖14 發生ADR距離用藥時間

圖15 ADR轉歸

ADR表現頻數(例)百分率(%)皮膚瘙癢11 15．4皮疹710．0過敏樣反應57．1胸悶57．1皮膚腫脹34．3心悸34．3感冒狀34．2發熱34．3穿刺局部熱痛34．2胃部不適34．2寒戰22．9呼吸困難22．9腹痛22．8咳嗽22．8結膜充血22．8瘀斑22．8噯氣11．4出汗11．4惡心11．4乏力11．4煩躁11．4渾身發冷11．4靜脈炎11．4嘔吐11．4水腫11．4頭痛11．4頭脹11．4眼脹11．4

3 討 論

3.1 老年人群總體特征分析 14 640例使用疏血通注射液的老年病人中，男女比例較為接近，年齡集中在65歲～80歲。從西醫診斷分布可知，老年人群中，疏血通注射液主要用于腦梗死、冠心病、糖尿病、高血壓病等心腦血管疾病。支英杰等[2]利用全國18家三甲醫院信息系統數據，分析使用疏血通注射液的適應癥范圍，得到了與本研究相似的結果。疏血通注射液說明書中適應癥規定是急性腦梗死，但因其有活血化瘀、通經活絡的功效，或可用于符合瘀血阻絡證的疾病，因此，在臨床中的適應癥得到了擴大。

合并用藥中，注射劑占多數，排在前5位的是前列地爾注射液、舒血寧注射液、依達拉奉注射液、小牛血去蛋白提取物注射液、阿司匹林腸溶片。藥理作用以抗凝血藥、細胞代謝改善藥、血管擴張藥、神經營養藥等為主。疏血通注射液本身具有抗凝、抗血小板、改善微循環等藥理作用[3]，與有類似藥理作用的注射劑合用后，一方面可能增加療效，另一方面可能增加安全隱患[4]，因此，臨床使用疏血通注射液，且合并類似藥理作用的注射劑時，需謹慎處理，避免風險。

3.2 老年人群ADR特征分析 老年人群的ADR共21例，占總人群ADR的32.81%。ADR特征中，皮膚瘙癢、皮疹占比較高，其次是過敏樣反應、胸悶、皮膚腫脹、心悸等，從癥狀的系統歸屬來看，以皮膚及其附件損害、全身性損害、心血管系統損害、胃腸系統損害、呼吸系統損害為主，綜合來講，使用疏血通注射液的老年人群ADR主要以過敏反應為主。西醫診斷分別是腦梗死、糖尿病、慢性腎衰竭、短暫性腦缺血等疾病，其中，慢性腎衰竭位于第3位，而在總人群診斷中位于第12位。腎功能不全病人在藥物分解代謝方面常表現有藥物氧化過程過高，還原過程降低，水解代謝產物潴積，藥物在體內半衰期相應延長。另一方面，腎病病人常有低蛋白血癥，藥物與蛋白結合的量也就減少，游離部分增加，藥物排泄速度減慢[5]。

結合本研究結果，提示臨床中將疏血通注射液應用于老年慢性腎衰病人時，需要在劑量及合并用藥品種上做更慎重的考慮和選擇，防止ADR發生。

[1] 姜俊杰，廖星，謝雁鳴.疏血通注射液安全性證據體的構建[J].中國中藥雜志，2014，39(18)：3630-3632.

[2] 支英杰，張輝，謝雁鳴，等.基于 HIS 系統的真實世界的59287例疏血通注射液臨床實效研究[J].中國中藥雜志，2012，37(18)：2714-2717.

[3] 王曦，吳成吉，李洪影，等.疏血通注射液治療急性腦梗死的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27(3)：316-318.

[4] 于星，張惠霞.藥品不良反應病例報道不可忽略藥物相互作用[J].藥物流行病學雜志，2012，21(6)：298-300.

[5] 李虹.腎功能不全者合理用藥與臨床分析[J].醫學信息，2010，10：2687-2688.

(本文編輯王雅潔)

國家“重大新藥創制”科技重大專項(No.2015ZX09501004-001-002)；中央級公益性科研院所基本業務費項目“循證中醫藥證據核心科學問題深化研究”(No.Z0406)；中央級公益性科研院所基本科研業務費專項(No.PY1303)；北京市中醫藥科技發展基金項目(No.JJ2015-58)；中藥上市后安全性監測及報告技術規范(No.ZYYS-2014-03)

1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所(北京100700)；2.中國人民大學統計學院

謝雁鳴，E-mail：ktzu2015@163.com

R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.21.003

1672-1349(2016)21-2476-05

2016-05-19)

引用信息：姜俊杰，楊志欣，謝雁鳴,等.真實世界研究疏血通注射液在老年人中的應用及不良反應特征分析[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016，14(21)：2476-2480.