基于超聲灰階中位值評(píng)估痰瘀同治方藥穩(wěn)定和消退頸動(dòng)脈粥樣硬化的單中心臨床研究

桂燕萍，楊曉敏，賀治青，丁 茹，伍 鋒，張欣棟，梁 春，吳宗貴

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基于超聲灰階中位值評(píng)估痰瘀同治方藥穩(wěn)定和消退頸動(dòng)脈粥樣硬化的單中心臨床研究

桂燕萍1，2，楊曉敏1，賀治青1，丁 茹1，伍 鋒1，張欣棟1，梁 春1，吳宗貴1

目的 通過(guò)超聲評(píng)估痰瘀同治方藥對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷及灰階中位值的影響。方法 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的100例頸動(dòng)脈粥樣硬化病人隨機(jī)分為他汀對(duì)照組(50例)和復(fù)方中藥組(50例)。他汀對(duì)照組予以常規(guī)劑量的阿托伐他汀，10 mg口服，每日1次；中藥干預(yù)予以常規(guī)劑量的阿托伐他汀聯(lián)合復(fù)方中藥膠囊，中藥膠囊2?？诜?，每日3次。兩組均治療隨訪(fǎng)9個(gè)月，在治療基線(xiàn)及隨訪(fǎng)9個(gè)月后行彩色多普勒超聲檢查頸動(dòng)脈內(nèi)徑、斑塊穩(wěn)定性以及斑塊灰階中位值。收集兩組隨訪(fǎng)中發(fā)生的心血管事件及不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)。結(jié)果 復(fù)方中藥組在治療后頸動(dòng)脈內(nèi)徑、斑塊穩(wěn)定性?xún)?yōu)于對(duì)照組，特別是斑塊的灰階中位值在中藥干預(yù)組表現(xiàn)為顯著升高(P<0.05)，而他汀對(duì)照組無(wú)顯著改變；兩組在心腦血管事件和不良反應(yīng)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 在他汀的基礎(chǔ)上聯(lián)用痰瘀同治方藥，可進(jìn)一步抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，安全性較好，并能顯著改善斑塊的穩(wěn)定性。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；痰瘀同治方藥；頸動(dòng)脈；超聲；灰階中位值；單中心臨床研究

隨著生活方式的改變和醫(yī)療救治水平的提高，動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病業(yè)已超過(guò)腫瘤和感染性疾病，位居發(fā)病率和病死致殘率的第一位，帶來(lái)沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。作為心血管系統(tǒng)的重要一部分也是最表淺的頸動(dòng)脈，近年來(lái)的大量研究證實(shí)：頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊(AS)負(fù)荷與冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷有極大的相關(guān)性，可以在很大程度上提示冠脈病變的嚴(yán)重程度，同時(shí)由頸動(dòng)脈AS斑塊破裂導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率也越來(lái)越高，針對(duì)其的無(wú)創(chuàng)評(píng)估已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一。痰瘀同治方藥是上海長(zhǎng)征醫(yī)院心血管內(nèi)科吳宗貴教授悉心鉆研中醫(yī)古方，結(jié)合臨床干預(yù)AS進(jìn)展的最新理論所獨(dú)創(chuàng)，依據(jù)《金匱要略》中經(jīng)方“瓜蔞薤白白酒湯”進(jìn)行加減改良制成。為了探討其對(duì)頸動(dòng)脈AS的影響，本研究觀(guān)察2015年10月—2015年7月應(yīng)用該藥物治療的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病人50例，以期明確其臨床干預(yù)的有效性和安全性，為后續(xù)大規(guī)模臨床研究奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在上海長(zhǎng)征醫(yī)院心血管內(nèi)科門(mén)診病人中選擇頸動(dòng)脈超聲斑塊明確，且內(nèi)中膜厚度(IMT)≥1.2 mm，無(wú)鈣化斑塊者，排除近3個(gè)月有活動(dòng)性出血、肝腎功能不全、不能遵醫(yī)囑隨訪(fǎng)的病人，所有病人在入組前均簽署知情同意書(shū)。使用隨機(jī)數(shù)字表分入兩組。復(fù)方中藥組共計(jì)50例，年齡55歲～76歲，男性26例。他汀對(duì)照組50例，年齡52歲～77歲，男性25例。兩組病人的性別、年齡及斑塊負(fù)荷在基線(xiàn)水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組病人均給予抗動(dòng)脈粥樣硬化常規(guī)治療，其中阿托伐他汀用量均為10 mg，每天口服；復(fù)方中藥組在阿托伐他汀的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥膠囊(上海長(zhǎng)征醫(yī)院制劑室生產(chǎn))每次2粒，每天3次，治療期均為9個(gè)月。

1.3 頸動(dòng)脈超聲檢查和GSM分析 研究基線(xiàn)與隨訪(fǎng)期結(jié)束后均給予頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查，使用Vivid 7彩超檢查，血管探頭評(píng)估AS斑塊負(fù)荷情況。所有需測(cè)量GSM的超聲圖像均采集斑塊在血管長(zhǎng)軸上面積最大區(qū)域，同時(shí)記錄相關(guān)的彩色血流信號(hào)以便更好地勾勒斑塊輪廓。GSM的測(cè)量由一名專(zhuān)職的超聲醫(yī)師進(jìn)行分析，其對(duì)病人分組和情況不知情。使用ImageJ軟件分析斑塊的GSM，通過(guò)定義圖像中管腔血流信號(hào)為0，外膜信號(hào)為190進(jìn)行圖像的線(xiàn)性標(biāo)化，分析斑塊的GSM值。

1.4 療效評(píng)估 基于Crouse積分分別評(píng)估左右兩側(cè)頸動(dòng)脈AS斑塊，預(yù)設(shè)的超聲窗為頸總動(dòng)脈3 cm、頸動(dòng)脈分叉、頸內(nèi)及頸外動(dòng)脈分叉后1 cm，具體計(jì)算公式為將一側(cè)上述超聲窗中三支血管內(nèi)所有AS斑塊的最大厚度(單位為mm)進(jìn)行總和分析；同時(shí)分析隨訪(fǎng)過(guò)程中病人出現(xiàn)的各類(lèi)急性心腦血管事件，包括急性心梗、因心衰再入院、急性腦血管事件等。

1.5 安全性評(píng)估 在隨訪(fǎng)終點(diǎn)采集兩組病人的血液，分析其肝腎功能異常發(fā)生率(肝腎功能異常定義為血肌酐和或尿素氮較基線(xiàn)升高2倍以上，肝酶較基線(xiàn)升高2倍以上)，同時(shí)綜合評(píng)估病人隨訪(fǎng)過(guò)程中肌痛、腹瀉、皮炎等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組AS斑塊進(jìn)展情況 與基線(xiàn)水平比較，兩組干預(yù)均能增加頸動(dòng)脈內(nèi)徑、穩(wěn)定斑塊，其中復(fù)方中藥組干預(yù)較單純他汀對(duì)照組相比，可進(jìn)一步增強(qiáng)上述療效(P<0.05)，同時(shí)復(fù)方中藥組干預(yù)前后GSM值升高明顯(P<0.05)，而他汀對(duì)照組則變化不顯著(P>0.05)，提示復(fù)方中藥干預(yù)有提高斑塊穩(wěn)定性的疊加效應(yīng)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組頸動(dòng)脈內(nèi)徑、斑塊穩(wěn)定比例及GSM變化情況

2.2 兩組AS斑塊積分變化比較(見(jiàn)表2)

表2 兩組頸動(dòng)脈斑塊積分變化情況(±s) mm

2.3 心血管事件及安全性比較 他汀對(duì)照組在隨訪(fǎng)中出現(xiàn)2例心腦血管事件(4%)，其中急性ST段提高性心梗1例，因心衰再入院1例；復(fù)方中藥組則出現(xiàn)2例(4%)，其中急性ST段抬高性和非ST段提高性心梗各1例，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，兩組隨訪(fǎng)過(guò)程中均未發(fā)生肝腎功能異常、肌肉疼痛、皮炎和腹瀉等不良反應(yīng)，提示復(fù)方中藥加載具有良好的安全性。

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化疾病作為一種全身性疾病，目前對(duì)于其的早期預(yù)警和動(dòng)態(tài)觀(guān)察多集中于頸動(dòng)脈部位。頸動(dòng)脈作為貼近體表且超聲顯示分辨率良好的目標(biāo)血管，其動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷與冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷呈現(xiàn)良好的一致性，對(duì)于藥物的反應(yīng)性也較為一致[1]，此外頸動(dòng)脈斑塊負(fù)荷也是發(fā)生腦血管事件的重要危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行分析可避免冠脈造影或CT血管造影的介入損傷性以及高費(fèi)用等諸多問(wèn)題，因此國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究均選擇頸動(dòng)脈斑塊負(fù)荷作為評(píng)估指標(biāo)[2-3]。但頸動(dòng)脈斑塊超聲評(píng)估盡管流程已經(jīng)成熟，但因超聲醫(yī)師手法不同、評(píng)價(jià)方法體系等的不同，而導(dǎo)致各個(gè)臨床研究之間的數(shù)據(jù)很難均一化比較。據(jù)此有學(xué)者提出使用基于計(jì)算機(jī)軟件人工智能評(píng)估，輔以超聲醫(yī)師圈定分析窗的方法屏蔽人為的干擾，在評(píng)估結(jié)果的客觀(guān)化和與冠脈病變的一致性方面取得了一定的改善[4]，但在操作性方面仍有較多問(wèn)題。基于超聲灰階中位值評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊的方法通過(guò)同一圖像的灰度標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行斑塊區(qū)域的分析，較好地解決了上述的軟硬件方面的問(wèn)題[5]，同時(shí)也能提供較為客觀(guān)性的指標(biāo)，是目前應(yīng)用較為廣泛的指標(biāo)之一。

在他汀治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步穩(wěn)定和縮小頸動(dòng)脈斑塊，同時(shí)安全性方面較好，究其潛在機(jī)制可能與該藥物體外干預(yù)可顯著促進(jìn)小鼠骨髓來(lái)源血管內(nèi)皮細(xì)胞(EPCs)的增殖能力密切相關(guān)[6]，作為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生后體內(nèi)重要的內(nèi)源性修復(fù)細(xì)胞，復(fù)方中藥改善其增殖能力有助于發(fā)生斑塊表面內(nèi)皮功能的恢復(fù)和血液脂質(zhì)的進(jìn)一步流入，其深入機(jī)制還有待進(jìn)一步深入。

本研究阿托伐他汀干預(yù)組在隨訪(fǎng)9個(gè)月后斑塊的超聲灰度中位值盡管有所升高，但未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，近期報(bào)道的一項(xiàng)Meta分析對(duì)比提示這可能是由于本研究的樣本量較小且隨訪(fǎng)時(shí)間不夠長(zhǎng)(小于12個(gè)月)[7]有關(guān)。本課題組將繼續(xù)隨訪(fǎng)上述病人力求獲得長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究結(jié)果。

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(本文編輯王雅潔)

Stabilization and Regression of Carotid Atherosclerosis among Patients Receiving Eliminating Phlegm and Removing Stasis Formulation Investigated by Ultrasound with Grey-scale Median：a Single-center Trail

Gui Yanping，Yang Xiaomin， He Zhiqing， Ding Ru， Wu Feng， Zhang Xindong， Liang Chun， Wu Zonggui

Shanghai Changzheng Hospital，Shanghai 200003，China；Shanghai Ruijin Hospital，Shanghai 200025，China

Wu Zonggui (Shanghai Changzheng Hospital，Shanghai 200003，China)

Objective To evaluate the effects of eliminating sputum and removing stasis formulation (ESRSF) on carotid atherosclerotic plaque burden and grey-scale median among patients using ultrasound.Methods One hundred patients with carotid atherosclerotic plaques were randomly divided into two groups：control group(n=50) treated with atorvastatin，and treatment group(n=50)treated with atorvastatin plus ESRSF.All patients were followed up for 9 months， and investigated the atherosclerosis burden within carotid arteries by ultrasound at the baseline and ending points，respectively.Parameters including carotid artery diameters， plaque stability and grey-scale median (GSM)were collected and analyzed by an independent sonographer blind to the patient grouping.And major cardiovascular events and adverse events were collected during the follow-up.Results The carotid artery diameters and plaque stability in treatment group were better than that in control group (P<0.05).GSM was increased in treatment group (P<0.05).Conclusion Atorvastatin plus ESRSF can provide further protection against the carotid artery atherosclerotic lesions and promote the stability of the plaques， without any additional risk.

carotid atherosclerotic plaque；eliminating sputum and removing stasis formulation；ultrasound；grey-scale median；single-center trail

國(guó)家自然基金(No.81130065，81473445);上海市科委中醫(yī)引導(dǎo)項(xiàng)目(No.15401931500)

1.上海長(zhǎng)征醫(yī)院(上海 200003)；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

吳宗貴，E-mail：wu_zonggui@yeah.net

R543.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.21.006

1672-1349(2016)21-2487-03

2016-08-03)

引用信息：桂燕萍，楊曉敏，賀治青，等.基于超聲灰階中位值評(píng)估痰瘀同治方藥穩(wěn)定和消退頸動(dòng)脈粥樣硬化的單中心臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(21)：2487-2489.