小劑量紅霉素長期口服對支氣管擴張癥患者感染穩定期鏈球菌耐藥性和氧化應激蛋白的影響

原 芳，李向輝，張愛枝

?

·論 著·

小劑量紅霉素長期口服對支氣管擴張癥患者感染穩定期鏈球菌耐藥性和氧化應激蛋白的影響

原 芳1，李向輝2，張愛枝1

目的 觀察長期口服小劑量紅霉素對支氣管擴張癥穩定期患者的臨床療效及其對鏈球菌耐藥性、氧化應激蛋白的影響。方法 104例支氣管擴張癥穩定期患者隨機分為兩組，治療組口服紅霉素，對照組口服安慰劑。6個月后，比較兩組患者的胸部CT影像評分、口咽部優勢菌的耐藥率、外周血單個核細胞(PBMC)中ROS量及血清SOD活性。結果 治療后治療組胸部CT影像各項目評分與治療前及對照組相比得到顯著改善，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組鏈球菌對紅霉素耐藥率34.62%顯著高于對照組9.62%；治療組PBMC中的ROS倍增數顯著低于對照組，同時其SOD值顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 長期小劑量服用紅霉素改善支氣管擴張穩定期患者的胸部CT影像評分，降低氧化應激蛋白含量，改善血清ROS及SOD含量，有較好的臨床療效，但能在一定程度上提高病菌對大環內酯類藥物的耐受性。

紅霉素；支氣管擴張；氧化應激

支氣管擴張癥(bronchiectasis，BE，簡稱支擴)是指直徑> 2 mm中等大小的近端支氣管由于急慢性呼吸道感染和氣道阻塞后引起的氣道纖毛功能障礙、氣道結構破壞引起的支氣管異常和持久性的不可逆擴張的慢性呼吸疾病，該病病程一般較長，其臨床多表現為慢性咳嗽、咳膿痰、咯血等，同時伴有心跳加速、呼吸困難等癥狀[1-2]。支擴患者的痰微生物學檢查中，常檢測到鏈球菌、非腸道革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌及非結核分枝桿菌等，并且病原菌在氣道定植和生長，從而造成支擴患者病情加重及反復感染，難以根治[3]，然而肺炎鏈球菌是在社區獲得性肺炎中最常見的致病菌，較其它病原菌引起的疾病程度更為嚴重，感染有病死率，尤其是對兒童和老年人[4-5]。大環內酯類抗生素有抗炎、抗氧化及免疫調節作用，對慢性肺疾病有較好的臨床療效[6]。本文采用口服小劑量紅霉素法，觀察對支擴穩定期患者的臨床療效、鏈球菌耐藥性及氧化應激蛋白活性的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 將我院2012年4月-2014年5月呼吸科門診及住院的支氣管擴張癥穩定期患者104例隨機分為兩組。對照組52例，男30例，女22例，年齡24～78(45.6±7.8)歲；治療組52例，男28例，女24例，年齡26～76(47.8±9.3)歲。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。兩組患者的年齡、性別、文化程度等基本資料，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組支氣管擴張癥患者胸部CT影像項目評分(±s)

項目治療前治療后對照組治療組對照組治療組病變肺葉評分3．6±1．33．1±1．53．7±1．42．7±1．1?#擴張支氣管及周圍病變占肺葉面積評分4．7±2．14．5±1．94．4±2．52．6±1．6?#擴張支氣管厚度評分1．9±0．51．8±0．71．7±0．61．1±0．3?#胸部CT影像學總評分9．8±3．59．2±4．19．6±3．66．2±1．8?#注：與治療前比較，?P<0．05；與對照組比較，#P<0．05

1.2 納入標準[7]支氣管擴張癥的病史；胸部或肺部CT，明確診斷為支氣管擴張；近2個月內，無明顯的呼吸系統感染；痰培養提示有病原微生物；無嚴重心腦血管疾病；無妊娠或哺乳期婦女；無嚴重肝腎功能不全；對大環內酯類藥物耐受者；自愿簽署知情同意書。

1.3 治療方法 對照組口服安慰劑，2次/日，療程6個月；按照等量原則，治療組口服紅霉素腸溶片(0.125 g/粒，西安利君制藥有限責任公司藥品，國藥準字H61021632)，2粒/次，2次/日，療程6月。所有患者治療期間使用其他大環內酯類藥物。

1.4 評價指標[8-10]

1.4.1 胸部CT影像學評分治療前后，分別對病變肺葉、擴張支氣管及周圍病變占肺葉面積及擴張支氣管壁厚度進行評分。

1.4.2 咽拭子培養 治療前后，分別擦取患者兩側腭弓和咽、扁桃體上的分泌物，進行接種培養，并對優勢菌進行大環內酯類藥物敏感性測試。

1.4.3 DCFH-DA法測定外周血單個核細胞中ROS量 采集外周靜脈血，低轉速離心后，獲取環狀乳白色淋巴細胞，采用2′，7′-二氯熒光素二乙酸酯(DCFH-DA)法檢測外周血單個核細胞(PBMC)中ROS的產生情況。

1.4.4 WST法檢測血清中SOD活性 采集外周靜脈血，獲取血清，-70℃保存。參照WST法配制工作液，經37 ℃孵育20 min，血液樣品經生理鹽水稀釋后，于560 nm 測定吸光度。

2 結 果

2.1 兩組治療前后胸部CT影像項目評分比較 治療前，兩組患者的各項目評分無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性；治療后，對照組各項目評分與治療前相比較無顯著性差異(P>0.05)；而治療組除病變肺葉評分(A)外，其余項目均顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組相比，治療后治療組各項目評分均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 口咽部優勢菌對大環內酯類藥物耐藥性比較 優勢鏈球菌對紅霉素耐藥性比較見表2，治療前兩組患者口咽部鏈球菌對紅霉素耐藥率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，治療組的耐藥率顯著高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組與治療前相比較無顯著性差異(P>0.05)，而顯著低于治療組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組PBMC中ROS倍增數比較 治療后治療組ROS倍增數有顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；而對照組與治療前相比無顯著性差異(P>0.05)；且治療后，治療組ROS倍增數顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表3。

2.4 兩組PBMC中SOD值比較 兩組患者PBMC中SOD測量結果見表4，治療后，治療組SOD含量顯著高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；而對照組治療前后無顯著性變化(P>0.05)；與對照組相比較，治療組治療后顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組支氣管擴張癥患者鏈球菌對紅霉素耐藥比較 [%(n)]

表3 兩組支氣管擴張癥患者PBMC中ROS倍增數比較(±s)

表4 兩組支氣管擴張癥患者PBMC中SOD值比較(±s)

3 討 論

支氣管擴張時臨床常見的一種慢性呼吸道疾病，由于下呼吸道反復感染，給患者肺組織及功能造成不可逆的嚴重損害，從而導致呼吸功能障礙，或引發慢性肺源性心臟病等，給患者的生活、生理及心理造成嚴重的影響[11]。研究表明支氣管擴張的發病機制主要與氣道免疫功能低下及持續存在的氣道炎癥相關。該病的主要原因為支氣管感染及阻塞形成的惡性循環，支氣管阻塞多是由感染或支氣管纖毛功能異常導致，從而誘發持續性氣道炎癥，氣道炎癥與感染形成了惡性循環，該惡性循環具有破壞氣管壁平滑肌、彈性纖維及軟骨組織等作用，從而使氣道呈現持久性改變[12]。

氧化應激是指氧化和抗氧化兩個拮抗系統失衡引起的生理生化過程。該系統主要包括反應性氧化物ROS和反應性氮化物RNS[13]。炎癥反應造成嚴重的肺內損傷，激活巨噬細胞、內皮細胞等，從而引起中性粒細胞的活化釋放ROS，引發氧化應激，加重支氣管炎癥的發生。低水平的ROS能夠誘導細胞內抗氧化分子的產生，對氧化損傷具有很好的抑制作用。在正常生理狀態下機體的氧化和抗氧化處于平衡狀態，然而在炎癥反應發生時，過度產生的ROS能夠直接抑制成纖維細胞的聚集、增殖，減少彈性蛋白的合成，造成上皮細胞修復功能降低，同時還能夠誘導脂質過氧化反應、NO自由基對肺損傷等，加重支氣管擴張癥[14]。超氧化物歧化酶(SOD)是肺組織中內源性抗氧自由基損傷系統中的重要物質，對機體的氧化與抗氧化平衡起著至關重要的作用，該酶具有清除超氧陰離子自由基、保護細胞免受損傷等作用，測量血清SOD含量能夠直接反應出肺組織損傷程度[15]。

為減少患者疾病加重的頻率，改善生活質量，目前臨床治療上多采用吸入妥布霉素，吸入糖皮質激素等“維持療法”打破病原菌所造成的惡性循環，但其臨床療效并不顯著。大環內酯類抗生素是治療呼吸系統感染疾病的首選藥物，該類藥物具有吸收性好、穿透力強、抗菌作用廣等特點，同時還具有抗腫瘤、免疫抑制活性作用。紅霉素是一種大環內酯類抗生素，具有抗炎、抗菌、調節免疫系統、抗氧化等作用，研究表明紅霉素具有抑制氣道黏膜中中性粒細胞及透明質酸酶引起的氣道炎癥[16]。實驗研究表明與對照組相比，長期服用小劑量紅霉素能夠明顯改善患者的病變肺葉、擴張支氣管厚度等CT影像評分(表1)，差異有統計學意義(P<0.05)；在對患者血清PBMC中ROS及血清SOD測量結果表明與對照組相比，長期服用小劑量紅霉素能顯著降低患者血清ROS量，提高患者血清SOD值，差異有統計學意義(P<0.05)；結果表明紅霉素是通過其抗炎作用，降低患者炎癥反應，促使氧化與抗氧化兩個拮抗系統趨于平衡，減少應激蛋白產生，同時激活機體產生大量SOD，減少氧化作用，促進受損組織恢復，從而減少患者臨床癥狀，提高生活質量。然而紅霉素長期小劑量應用能顯著提高病菌對大環內酯類藥物的耐受性(表2)，這也限制了對支氣管擴張患者的后期治療，還有待于進一步的改善。

綜上所述，支氣管擴張是一種病因復雜，難于根治的慢性疾病，長期小劑量紅霉素能通過多種途徑調節機體功能，著改善患者CT影像評分等指標，具有較好的臨床療效，值得臨床進一步推廣應用。

[1] 邵有和,陳昌枝,覃淑娟,等. 小劑量紅霉素對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者免疫功能的干預研究[J]. 中華肺部疾病雜志, 2015，8(4):431-435.

[2] Martínez-García M, Sánchez CP, Moreno RM.The double-edged sword of neutrophilic inflammation in bronchiectasis[J].Eur Respir J, 2015, 46(4): 898-900.

[3] 鄭大煒. 纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療支氣管擴張合并感染的療效[J]. 中國內鏡雜志,2015, 21(5): 491-493.

[4] 樊 有, 姜 靜, 蔣德升, 等. 96株兒童肺炎鏈球菌耐藥情況分析[J].東南國防醫藥，2011,13(4): 299-301.

[5] 劉 青,施 毅,朱素華,等.肺炎鏈球菌生物膜形成厚度與青霉素最低抑菌濃度的關系[J].醫學研究生學報,2014,27(7):690-693.

[6] 周小果, 鄭大偉, 韓玉輝. 依替米星聯合支氣管肺泡灌洗治療老年支氣管擴張患者感染的臨床研究[J]. 中華醫院感染學雜志,2015，25(16): 3714-3716.

[7] 唐云蘭,高 俊,高 峰.慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張186例回顧性分析[J]. 世界中西醫結合雜, 2015, 10(8):1147-1149.

[8] Gupta AK, Lodha R, Kabra SK. Non cystic fibrosis bronchiectasis[J]. Indian J Pediatr, 2015, 82(10): 938-944.

[9] 王天玥, 尚云曉, 張 晗. 呼出氣一氧化氮濃度測定在兒童支氣管哮喘和咳嗽變異性哮喘中的診斷價值[J]. 中國當代兒科雜志, 2015，17(8): 800-805.

[10]Sugianto TD, Chan HK. Inhaled antibiotics in the treatment of non-cystic fibrosis bronchiectasis: clinical and drug delivery perspectives[J].Expert Opin Drug Deliv, 2016,13(1):7-22.

[11]Hodge G, Upham JW, Chang AB, et al. Increased Peripheral Blood Pro-Inflammatory/Cytotoxic Lymphocytes in Children with Bronchiectasis[J]. PLoS One, 2015, 10(8): e0133695.

[12]姜交泰,朱大慶,李熾觀. 霧化吸入布地奈德與異丙托澳按治療慢性阻塞性肺病急性加重期例療效分析[J].中國醫藥指南，2013, 8(11):138-139.

[13]王 昊, 徐保平, 劉秀云. 兒童支氣管擴張癥172例臨床研究[J]. 中國實用兒科雜志, 2014, 29(12):936-939.

[14]劉春英, 周建華. 小劑量羅紅霉素聯合不同藥物治療支氣管擴張癥的療效觀察[J]. 中國醫學創新, 2015, 11(35): 127-129.

[15]彭慧剛,王子嬋,金麗珍.兒童肺炎支原體肺炎臨床特征及紅霉素與阿奇霉素序貫療法的療效觀察[J].中國現代醫生, 2015, 52(34): 122-124.

[16]Attar SM, Alamoudi OS, Aldabbag AA. Prevalence and risk factors of asymptomatic bronchiectasis in patients with rheumatoid arthritis at a tertiary care center in Saudi Arabia[J].Ann Thorac Med, 2015,10(3):176-180.

(本文編輯：齊 名； 英文編輯：王建東)

The effect of long-term low-dose oral erythromycin on streptococcusresistance and oxidative stress proteins for patients with stable bronchiectasis

YUAN Fang1, LI Xiang-hui2, ZHANG Ai-zhi1

. 1.IntensiveCareUnit,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity，huhhot,InnerMongolia010050,China；2.DepartmentofTraditionalChineseMedcine,TheCentrolHospitalofNanyangCity,Nanyang,Henan473009,China

Objective To observe the clinical efficacy of patients with stable bronchiectasis infection and the effect on bacterial resistance and oxidative stress proteins. Methods 104 cases with stable bronchiectasis patients were randomly divided into two groups. The treatment group was treated with oral erythromycin and the control group was treated with placebo. After six months, the Chest CT imaging rates, resistance rates of oropharyngeal dominant bacteria, the amount of ROS and the activity of SOD in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of two groups were compared. Results After treatment, the chest CT images scores and other each item were improved significantly compared with that before treatment and the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05); The resistance rate of streptococci resistant to erythromycin of the treatment group was 34.62%, which was significantly higher than the control group (9.62%); The amount of PBMC ROS in the treatment group was significantly lower, while its SOD was significantly higher than the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Patients with stable bronchiectasis infection by long-term low-dose oral erythromycin can improve chest CT imaging score, reduce oxidative stress protein content, and improve serum ROS and SOD content, which has good clinical efficacy, but it can improve the germs of macrolide resistance in some time.

erythromycin; bronchiectasis; oxidative stress

1. 010050內蒙古呼和浩特，內蒙古醫科大學附屬醫院重癥醫學科；2. 473009河南南陽，南陽市中心醫院中醫科

張愛枝，E-mail：sllcg2014@163.com

原 芳，李向輝，張愛枝.小劑量紅霉素長期口服對支氣管擴張癥患者感染穩定期鏈球菌耐藥性和氧化應激蛋白的影響[J].東南國防醫藥，2016,18(5):511-514.

R181.3+5

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.05.019

2016-04-13；

2016-05-06)