木香粉體改性研究*

范少敏 年娟娟 王 媚 郭 琳 史亞軍

陜西中醫藥大學(咸陽 712046)

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·方藥縱橫·

木香粉體改性研究*

范少敏 年娟娟△王 媚 郭 琳▲史亞軍

陜西中醫藥大學(咸陽 712046)

目的：對木香粉體采用適宜的輔料進行改性研究，改善其制劑學性質。方法：采用加輔料研磨法，以溶出度為評價指標，對硫酸鈣、十二烷基硫酸鈉(SDS)、PEG4000，微粉硅膠、聚乙烯吡咯烷酮等輔料進行篩選，測定改性前后粉體學參數。結果：以SDS對木香粉體改性效果最佳，確定的藥輔比為20∶1，休止角降低7.52%，接觸角降低31.4%，在相對濕度59%、92%條件下，粉體改性前后吸濕率分別降低28.27%和31.53%。結果表明，改性粉體的流動性、潤濕性和吸濕性明顯改善。結論：加輔料改性的方法適宜于木香粉體的改性，為木香粉碎入藥奠定了制劑學基礎。

木香為菊科植物木香Aucklandia lappa Decne.的干燥根，是臨床常用中藥飲片，具有行氣調中止痛，消食健脾的功效，用于胸脅、脘腹脹痛，瀉痢后重，食積不消，不思飲食等癥狀，木香氣芳香而辛散溫通，并具苦降之性，為臨床理氣之佳品[1-2]。臨床使用的含木香制劑主要劑型包括膠囊、丸劑、散劑等，由于其主要含有揮發油類成分，制劑中多以粉碎直接入藥，其中最主要的劑型是丸劑，常見的品種如固腸止瀉丸、木香順氣丸等[3-4]。制劑粉體學研究表明，藥物粉體所含有的成分性質及表面性質影響其藥物成分的溶出與體內吸收，進而可能對其生物利用度產生影響[5-6]。木香主要含有揮發油成分，其中含量最高的是去氫木香內酯，本研究通過對木香粉體學性質進行系統研究，采用適宜輔料進行改性，對改性粉體進行去氫木香內酯溶出度測定和相關粉體學評價，為木香粉碎入藥奠定制劑學基礎。

1 儀器與試藥

1.1 儀 器 戴安U3000高效液相色譜儀；賽多利斯BP211D電子天平，QE-300高速萬能粉碎機(浙江屹立工貿有限公司)，德國KRUSS接觸角測量儀DSA100(福州欣銳儀器儀表有限公司)，ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)。

1.2 試 藥 木香飲片(陜西興盛德飲片有限公司提供，批號：20141203)，去氫木香內酯(中國食品藥品檢定院提供，批號：111525-201510)，硫酸鈣、十二烷基硫酸鈉(SDS)、PEG4000(天津市科密歐化學試劑有限公司)，微粉硅膠(安徽山河藥用輔料股份有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30，上海藍季科技發展有限公司)，甲醇為色譜純，其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 木香溶出度及粉體性質測定方法 粉體學性質測定：取木香飲片粉碎成細粉，分別測定粉體流動性、潤濕性、吸濕性等制劑學性質。采用固定漏斗法測定粉體休止角，以德國KRUSS接觸角測量儀DSA100測定粉體接觸角(壓片法)，測定粉體不同濕度環境下的吸濕率。色譜條件：色譜柱：Agilent TC-C18(2)(4.6×250mm，5μm)；流動相：甲醇-水(65∶35)；檢測波長：225nm；流速：1.0ml/min；柱溫：25℃。對照品溶液制備：精密稱取去氫木香內酯對照品6.81mg，置于10ml容量瓶中，加甲醇溶解并定容，取2ml該溶液，加甲醇2ml，混勻，作為對照品溶液。供試品制備：采用漿法進行測定，稱取藥材粉末2.0g，置于溶出杯內，并加入800ml人工胃液(0.1mol/L HCl)，設置溫度為(37±0.1)℃，轉速為100r/min,于2、5、10、20、30、60min時取樣5ml，同時補充人工胃液5ml，按上述色譜條件測定溶出液中去氫木香內酯的含量，計算溶出度。標準曲線：取上述對照品溶液，分別進樣2、4、8、16、20μl，測定峰面積。以進樣量對峰面積回歸，標準曲線方程為y=26.053x-1.3193(r=0.9999)，線性范圍為0.681～6.810μg，表明線性關系良好。專屬性考察：分別將溶出液、對照品溶液和空白人工胃液按照上述色譜條件測定，結果表明檢測無干擾。

精密度試驗：取上述供試液，按上述色譜條件連續進樣5次，進樣量10μl，測定峰面積，計算去氫木香內酯的RSD為0.96%，表明儀器精密度良好。重復性試驗：取同一批次木香樣品5份，按溶出度測定方法制備樣品溶液，按上述色譜條件進行測定，去氫木香內酯的RSD為1.29%，表明方法重復性良好。穩定性試驗：取同一溶出液，按上述色譜條件分別于0、4、8、12、24h進行測定，測得去氫木香內酯的RSD為1.30%，表明供試品在24 h內基本穩定?；厥章试囼灒壕芪∫阎淠鞠銉弱ズ康娜艹鲆?.0 ml，置于5ml容量瓶中，共6份，2份1組，各組分別加入0.0544mg/ml的去氫木香內酯對照品溶液1.6 ml、2.0 ml、2.4ml，定容至刻度，并經0.45 μm微孔濾膜過濾，按上述色譜條件進行測定，測得平均加樣回收率為101.65%，RSD為1.25%，方法回收率良好。

2.2 木香粉體改性研究 對木香原粉體性質研究表明，粉體的潤濕性較差，流動性和溶出度也有一定改善的空間，推測可能與木香含有的疏水性成分有一定關系。本研究采用加輔料研磨方法對木香粉體進行改性，以溶出度為評價指標，篩選改性輔料種類和用量。改性方法及溶出度測定:采用研磨改性法，以PVP-K30、PEG-4000、微粉硅膠、硫酸鈣及十二烷基硫酸鈉為改性劑，按藥：輔20∶1的比例研磨10min，以肉眼觀察粉末顏色均勻一致為度，置干燥器中，密封保存，測定各組溶出度。采用漿法測定木香粉體的溶出度，稱取改性前后木香粉體各2.0g，置于溶出杯內，加入800ml人工胃液(0.1mol/L HCl)，溫度為(37±0.1)℃，轉速為100r/min，于2、5、10、20、30、60min時取樣5ml，同時補足介質5ml，測定溶出液中去氫木香內酯的含量，計算累計溶出度，結果見表1。

表1 改性前后木香溶出度測定結果(n=3)

由表1知，SDS和微粉硅膠能明顯增加木香粉體的溶出度，PEG4000改性樣品在30min之后增加了木香溶出度，硫酸鈣對木香溶出度無明顯影響，PVP-K30反而使木香溶出度降低。按照Weibull方程對溶出數據進行擬合結果見表2，計算溶出參數T50、Td、m，(T50和Td分別為藥物溶出50%和63.2%所需的時間、m為擬合曲線的形狀參數)，并對各組粉體的溶出參數T50和Td做單因素方差分析，比較其差異顯著性，結果見表3。

表2 各組粉體溶出度擬合函數

表3 各組粉體溶出參數

改性劑用量篩選：由改性劑種類篩選結果知，SDS能明顯增加木香中去氫木香內酯的溶出度，分別以藥：輔30∶1、20∶1、10∶1比例進行研磨改性，測定改性粉體溶出度，結果見表4。由表4可知，以T50為評價指標，各組粉體溶出速度為SDS>木香原粉≈微粉硅膠>硫酸鈣≈PEG4000>PVP-K30；以Td為評價指標：SDS>微粉硅膠>PEG4000>木香>硫酸鈣>PVP-K30。T50反映了前半段的溶出特征，說明SDS能顯著增加木香的初始溶出度(P<0.01)；Td反映后半段的溶出特征及溶出程度，結果表明，SDS、微粉硅膠和PEG4000均能增加木香的溶出程度(P<0.01)，根據分析結果，最終確定以SDS作為改性劑。結果表明，改性劑劑量越大，溶出度越大，但藥輔比20∶1、10∶1的溶出度無明顯差異，且20min后藥輔比10∶1的溶出度均小于20∶1，可能是因為SDS劑量過大時，吸水量增大，黏性增大，導致粉體結聚成塊，溶出度增加減緩，溶出試驗過程中也可清楚看到有少許團聚粒子出現，最終確定以SDS用量為藥輔比20∶1。

表4 不同劑量改性粉體溶出度測定結果

改性前后粉體學性質測定：按照前法分別測定以SDS改性前后粉體的休止角與接觸角，并對改性前后粉體在不同相對濕度條件下的吸濕率進行測定，結果休止角由原來的43.62°降低為40.34°，降低率為7.52%，接觸角由76.31°降低為52.35°，改善率為31.40%，結果表明，流動性和潤濕性明顯改善。在相對濕度59%、92%條件下，粉體改性前后吸濕率分別由10.4%、18.9%降低為7.46%和12.94%，降低率分別為28.27%和31.53%。結果表明，改性粉體明顯降低了木香粉體的吸濕性。

3 討 論

中藥粉體最常見的制劑學性質缺陷主要包括流動性差、潤濕性和溶出度低，通常采用的改善方法有進行超微粉碎處理或加入適宜輔料進行改性，加輔料改性常用品種包括親水性有機、無機輔料或表面活性劑。本研結果提示，SDS作為表面活性劑能夠有效改善木香粉體的流動性、潤濕性和吸濕性。研究中采用的PEG-4000、PVP-K30和硫酸鈣均為經典的親水性輔料，但與木香混合研磨后對木香有效成分的溶出度并無明顯增加，PVP-K30反而使木香溶出度減小，可能由于PVP-K30吸水性強，吸水后黏性增加，阻礙了木香粉體的分散，使其溶出度降低。研究中還考察了超微粉碎對木香的影響，結果表明，粒度減小，其揮發性成分損失較大，同時其流動性顯著降低，吸濕性明顯增加，不利于木香的制劑投料，而多數含木香制劑均是以細粉投料，故本研究以細粉作為研究對象。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M]. 一部.北京：中國醫藥科技出版社，2015：62-63.

[2] 張會珍.許占民教授應用木香的臨床經驗[J].陜西中醫，2003，24(6)：534.

[3] 張學明.木香揮發油的制劑工藝研究[J].中國醫院藥學雜志，2008，28(16)：1423-1424.

[4] 胡留喜，李青松，秦麗麗.木香順氣丸在中老年患者腹部手術后的應用[J].中國老年保健醫學，2009，7(5)：50.

[5] 年娟娟，史亞軍，郭東艷，等.粉體改性及粒子重組在中藥制劑中的應用研究[J].中國藥房，2014，25(27)：2578-2580.

[6] 劉麗娜.視神經脊髓炎發病機制及免疫抑制劑治療效果[J].陜西醫學雜志，2014，43(12)：1600-1602.

(收稿2016-07-17；修回2016-09-03)

* 陜西省教育廳科研計劃項目(12JS038，16JK1217)

△ 陜西航天醫院(西安 710025)

▲ 通訊作者：陜西中醫藥大學第二附屬醫院(咸陽 712000)

木香 制劑

R282

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2016.12.047