慢性阻塞性肺疾病并肺動脈高壓與氨基末端腦鈉肽前體的關系及療效觀察

毛 琴屈曉雯▲方 蒡全勝麟鐘 玲楊 燕.云南省第一人民醫院干部保健科，云南昆明 65003；.云南省第一人民醫院急診ICU，云南昆明 65003

慢性阻塞性肺疾病并肺動脈高壓與氨基末端腦鈉肽前體的關系及療效觀察

毛 琴1屈曉雯1▲方 蒡1全勝麟1鐘 玲2楊 燕1
1.云南省第一人民醫院干部保健科，云南昆明 650032；2.云南省第一人民醫院急診ICU，云南昆明 650032

目的 通過分析慢性阻塞性肺病患者肺動脈壓與氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平的關系，探討肺動脈高壓發病機制及治療。 方法 采集所有入選患者的一般情況登記。入院后抽空腹血查血常規、血糖、血脂、凝血功能、血氣分析等指標。行超聲心動圖、心電圖、胸片或胸部CT、肺功能檢查。同時對入選患者進行心、肺評估。對比肺動脈高壓組及肺動脈正常組患者氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的水平變化。對肺動脈高壓組在常規治療基礎上予貝前列腺素鈉治療，對比治療前后患者心、肺功能的變化。 結果慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓組NT-proBNP顯著高于肺動脈壓正常組。予貝前列腺素鈉治療前后患者的、6MWT、Brog呼吸困難指數明顯改善。 結論 肺動脈高壓是慢性阻塞性肺疾病常見合并癥之一，針對肺動脈高壓進行治療，可提高患者生活質量，使患者獲益。

慢性阻塞性肺疾病；氨基末端腦鈉肽前體；肺動脈高壓；貝前列腺素鈉

慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的炎性疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，與肺部對有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應有關。肺動脈高壓是慢性阻塞性肺疾病常見合并癥之一，其發病機制復雜，病死率高。腦鈉素（brain nayriuretic peptide，BNP）主要來自于心臟。增高的臨床意義為早期心功能不全、心力衰竭，是左心功能衰竭診斷和療效評估的重要指標，目前許多研究均表明BNP在慢性阻塞性肺病患者中可有不同程度升高[2-4]。本研究探討氨基末端腦鈉肽前體與慢性阻塞性肺病并肺動脈高壓的關系，旨在盡早采用綜合措施進行干預，提高了患者生活質量，減少社會及家庭負擔。

1　資料與方法

1.1一般資料

2015年10月～2016年5月本科收治的COPD患者90例。其中男66例，女19例；年齡62～92歲，平均（76.2±7.8）歲。所有患者均檢測NT-proBNP，我院NT-proBNP正常值為0～450pg/ L。診斷標準符合中華醫學會呼吸病學分會制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）》所定義的標準[1]。（1）入選標準：年齡＞60歲，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、其他伴有限制性和阻塞性混合型通氣障礙的肺部疾病。（2）排除標準：先天性心臟病、瓣膜性心臟病、栓塞性疾病、結締組織疾病。兩組患者的性別、年齡、吸煙史、病史等一般資料差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

制定患者一般情況登記表，記錄患者一般情況及相關病史：年齡、性別、既往病史包括吸煙史、高血壓病、有糖尿病或入院后確診的糖尿病、高血脂、痛風。對所有入選患者予行超聲心動圖檢查肺動脈壓的測定。所有患者入院后第二天予抽空腹靜脈血進行血液分析、血糖、血脂、炎性因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α）。所有患者行血氣分析檢查。常規行心電圖檢查、肺功能測定、胸片或胸部CT。存在睡眠呼吸暫停綜合征者予行多導睡眠儀檢查。所有患者進行患者心、肺功能評估（6min步行實驗（6MWT）、Brog呼吸困難指數）、NYHA分級、日常生活活動能力評分量表（ADL）[16]。肺動脈高壓組在常規治療基礎上予貝前列腺素鈉（北京泰德制藥股份有限公司，H20083589）40μg/次，3次/d，治療1個月，比較治療前、后患者的血氣分析指標、Brog呼吸困難指數、6MWT、及ADL等指標的評分。

1.3統計學方法

2　結果

2.1N-PROBNPD比較

依據測定的肺動脈壓結果將COPD患者分為肺動脈壓正常44例和肺動脈高壓組46例。COPD并肺動脈高壓組與正常組血NT-proBNP比較：COPD并肺動脈高壓組較正常組NT-proBNP明顯升高，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組N-PROBNP的比較

表1　兩組N-PROBNP的比較

組別　n　　男性　　女性　　年齡（歲）　N-PROBNP(pg/L)　　肺動脈壓高壓組　46　36　10　78.22±8.78　384.62±58.32　46.52±14.68正常組　44　35　9　76.55±8.56　164.56±29.78　24.36±2.44 t 2.251　3.500 p＜0.05　?。?.05

2.2肺動脈高壓組治療前后心肺功能比較

對46例肺動脈高壓患者在常規治療基礎上加貝前列腺素鈉治療，對患者治療前后的血氣分析指標、Brog呼吸困難指數、6MWT、及日常生活活動能力評分量表（ADL）比較，有統計學意義?；颊咧委熀蟮脱跹Y二氧化碳潴留改善，Brog指數由非常嚴重呼吸困難或疲勞程度減輕至輕度呼吸困難或疲勞，6分鐘步行距離增加、日常活動能力增強。見表2。

表2　對肺動脈高壓患者治療前后心肺功能比較

表2　對肺動脈高壓患者治療前后心肺功能比較

組別　PCO2（mm Hg）　PO2（mm Hg）　Brog指數　6MWT（米）　ADL治療前　44 ±12　46±4　6±2　50±40　26±18治療后　36±8　62±8　4±2　80±36　42±14 t 2.324　2.024　2.690　2.935　2.734 P＜0.05　　＜0.05　?。?.05　?。?.05　　＜0.05

3　討論

腦 鈉 素（brain nayriuretic peptide，BNP）因1988年首次從豬腦分離出來而得名，后來發現其主要來自心臟。腦鈉素前體為proBNP，在蛋白水解酶的作用下裂解為N末端腦鈉素原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）和腦鈉素（BNP）[5]。增高的臨床意義為早期心功能不全、心力衰竭。國外研究報道指出血漿BNP水平與肺動脈壓呈正相關，與右心室功能不全嚴重程度也有密切相關性[6]表明肺動脈高壓加重右心功能不全、加重病情并且影響患者預后。本研究針對慢性肺疾病、低氧性肺病導致的肺動脈高壓進行臨床病情評估、結合多項指標判斷預后，結果顯示，肺動脈高壓組患者血漿NT-proBNP 水平均明顯高于肺動脈壓正常組， 差異有統計學意義。故可將血漿 NT-proBNP 水平作為肺動脈高壓、右心功能不全診斷的參考指標之一。因為此檢查簡單易行且快捷，患者入院即可抽血檢查，相對于傳統的檢查有很大的優勢，為肺動脈高壓的臨床診斷提供新的思路。

近年來有研究發現BNP在慢性阻塞性肺病、肺心病、右心功能不全患者中明顯升高。其機理考慮與：（1）右心室負荷增加。（2）PaO2降低可能相關[7-8]。許多相關研究均發現肺動脈壓力的升高所導致的右心室后負荷的升高與右心室重構密切相關，右心室的功能和結構的惡化不僅是預示肺動脈高壓（PAH）病情惡化的指標，而且也是PAH患者死亡的最主要原因[9-10]。PAH時，右心室負荷加重，骨膜蛋白的表達異常可通過各種途徑改變細胞外基質中膠原含量而影響右心室重構，心房鈉尿肽對骨膜蛋白的表達有負性調節作用[11]。目前已知BNP 具有以下生理作用：（1）心血管系統：松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，抑制血管平滑肌細胞增生，抑制血栓形成，抑制心肌纖維化。（2）對腎臟的作用：提高腎小球濾過率。增加尿量，不影響鉀的排泄。（3）對神經激素的作用∶ 抑制交感神經活性，是腎素-血管緊張素Ⅱ醛固酮系統的天然拮抗劑[12]。長期肺動脈高壓可以激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，血管緊張素型受體（AT2）通過骨膜蛋白誘導心肌變性纖維化，導致心室重構。近年來有學者提出腦利鈉肽（BNP）對肺循環的調節具有重要意義[13-14]。BNP可通過舒張肺血管和降低肺動脈壓力，減輕心臟負荷；抑制內皮素-1（ET-l）的合成和分泌，血管內皮功能障礙和系統性炎癥被認為是導致并加重肺血管平滑肌細胞收縮、增殖的主要因素，通過拮抗其生物學作用；從而發揮抑制肺血管改建。舒張支氣管的作用[15]。

本研究對合并肺動脈高壓的患者在常規治療基礎上予貝前列腺鈉治療，并比較該組患者治療前后的血氣分析指標、Brog呼吸困難指數、6MWT、及日常生活活動能力評分量表（ADL）。結果表明，血氣分析指標提示低氧血癥、二氧化碳潴留得到改善。Brog呼吸困難指數表明患者的呼吸困難程度由非常嚴重的呼吸困難或疲勞程度減輕至輕度呼吸困難或疲勞，6min步行距離增加，日常生活活動能力由完全或重度依賴他人到生活可部分自理。明顯提高了患者的生活質量。因為PAH患者存在前列環素代謝途徑調節異常[16]，近年來前列環素類似物及前列環素受體激動劑在臨床應用逐漸增多，本研究使用貝前列腺素鈉治療肺動脈高壓取得良好的療效。因本研究對象為老年人，依從性相對差，觀察時間短，部分患者出院后失聯，故遠期療效有待觀察。

綜上所述，慢性阻塞性肺疾病并肺動脈高壓發病死率高，肺動脈高壓的發病機制復雜，目前尚未明了。通過測定PAH患者血NT-proBNP水平，分析患者肺動脈壓與BNP水平的關系，為PAH的診斷提供了新的思路，為慢阻肺、低氧性肺病合并肺動脈高壓的靶向治療提供客觀研究。

[1] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組．慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2007．30（1）：8，17.

[2] 仇愛民，陶章，張海林.腦鈉肽對評估慢性阻塞性肺病和慢性肺源性心臟病嚴重程度的意義[J].臨床肺科雜志，2012，17（4）：631-632.

[3] 黃微娜，黃小萍，楊軍，等.血漿N端B 型腦鈉肽前體檢測在慢性肺源性心臟病診斷中的應用價值 [J]. 現代實用醫學，2010，22（10）：1140-1141.

[4] 劉志剛，黎志忠，吳杰，等.機械通氣治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者N-末端B型腦鈉肽前體測定意義[J].中華實用診斷與治療雜志，2012，26（8）：786-787.

[5] 牛華，肖質.常用醫學檢驗報告分析[M].昆明：云南科技出版社，2011：144-145.

[6] Pierali F，Olivotto L，Vanni S，et al.Usefulness of beside testingfor brain natriuretic peptide to identify right ventricular dysfunction and outcome in normotensive patients with acute pulmonary embolism[J].Am J Cardiol，2009，7（9）：1386-1390.

[7] 陳喜，腦鈉肽在AECOPD和肺心病中的應用[J].臨床肺科雜志.2013，18(10）：1829-1830.

[8] 王敏，程善光，鄭世良，等.老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期血漿腦鈉肽測定的臨床意義[J].中國衛生檢驗雜志.2013，23（13）：2768-2770.

[9] 魏大闖，肖學鈞.肺動脈高壓與右心室重構的關系[J].心血管病學進展，2013，34（5）：648-650.

[10] Voelkel NF，Quaife R A，Leinwand LA，et al.R ight ventricular function and failure∶ report of a National Heart，Lung，and Blood Institute working group on cellular and molecular mechanisms of right heart failure[J].Circulation，2006，14（17）：1883-1891．

[11] Wang D，Oparil S，Feng JA，et al．Effects of pressure overload on extracellular matrix expression in the heart of the atrial natriuretic peptide-null mouse［J］．Hypertension，2003，42（1）：88-95．

[12] 馮廣貴.慢性阻塞性肺病急性加重C反應蛋白與前白蛋白變化的臨床意義[J].實用心血管病雜志，2010，8（2）：124-125.

[13] Selimovic N，Andersson B，Bergh CH，et a1．Endothelin-I across the lung circulation in patients with pulmonary arterial hypertension and influence of epoprostenol infusion[J].J Heart Lung Transplant，2009，28（8）：808-814．

[14] Dentali F，Donadini M，Gianni M，et a1.Brain natriuretic peptide as a preclinical marker of chronic pulmonary hypertension in patients with pulmonary embolism[J]. Intern Emerg Med，2009，4（2）：123-128．

[15] Casserly B，Klinger JR．Brain natriuretic peptide in pulmonary arterial hypertension：biomarker and potential therapeutic ngent[J]．Drug Des Devel Ther，2009，29(3）：269-287．

[16] 楊媛華，馬瑞曉，龐文翼，等.ESC/ERS《肺動脈高壓診斷和治療指南》解讀之治療策略[J].中華醫學雜志，2016，22（96）：1793-1798.

Relationship between chronic obstructive pulmonary diseases combined with pulmonary arterial hypertension and N-terminal pro brain natriuretic peptide and its curative effect observation

MAO Qin1QU Xiaowen1FANG Pang1QUAN Shenglin1ZHONG Ling2YANG Yan1
1.Department of Cadre Health,Yunnan First People’s Hospital,Kunming 650032,China;2.Emergency ICU,Yunnan First People's Hospital,Kunming 650032,China

Objective To analyze the relationship between pulmonary arterial pressures and the amino terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) levels of chronic obstructive pulmonary disease in patients,and to explore the pathogenesis and treatment of pulmonary hypertension. Methods The collection of all patients in general registration.Routine blood test, blood sugar,blood lipids,blood coagulation,blood gas analysis and other indicators were check by fasting blood after admission. Echocardiography,ECG,chest X-ray or chest CT and pulmonary function tests were also checked.At the same time, heart and lung of the selected patients were assessed.The level of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) of pulmonary hypertension group and normal control group of patients with pulmonary were compared.Patients in pulmonary hypertension group were treated with sodium beta prostaglandin on the basis of conventional therapy,heart and lung function before and after the treatment were compared. Results NT-proBNP of pulmonary chronic obstructive pulmonary disease pulmonary hypertension group was significantly higher than that of Normal pulmonary artery pressure group.Sodium lung function before and after treatment to beraprost patients,6MWT,Brog dyspnea index improved significantly. Conclusion Pulmonary hypertension is a common complication of chronic obstructive pulmonary disease.Good treatment can benefit and improve the quality of life of patients.

Chronic obstructive pulmonary disease;Amino terminal pro-brain natriuretic peptide;Pulmonary hypertension;Beta sodium

R544.1

A

2095-0616（2016）17-20-04

云南省教育廳項目（2014C003Y）。▲

（2016-07-25）