TACE聯合替吉奧及阿帕替尼在晚期胃癌中的應用

韓宗宏 何忠明 陸一峰 陳文華 王草葉 盛 曄 黃淵全 王 祁

TACE聯合替吉奧及阿帕替尼在晚期胃癌中的應用

韓宗宏 何忠明 陸一峰 陳文華 王草葉 盛 曄 黃淵全 王 祁

目的 探討經動脈化療栓塞術（TACE）聯合替吉奧及阿帕替尼治療晚期胃癌的近期療效和安全性。方法 對我科2015年1～12月收治的26例晚期胃癌患者進行TACE聯合替吉奧及阿帕替尼治療。TACE（吡柔比星20 mg/m2+奧沙利鉑100 mg/m2+碘油），術后第3 d開始服用阿帕替尼（250 mg，1次/d），術后第8 d口服替吉奧（40 mg/m2，2次/d，d8～d21），采用mRECIST標準進行療效評價。結果 隨訪6～18個月，2個療程后CR 4例，PR 12例，SD 7例，PD 3例，RR 88.46%，中位生存期15.28個月，無嚴重并發癥發生。結論 TACE聯合替吉奧及阿帕替尼治療晚期胃癌近期療效肯定，不良反應發生率低，遠期療效待進一步研究。

化療栓塞；替吉奧；阿帕替尼；晚期胃癌

胃癌全球每年新增病例100萬例，其中約一半在中國，而65%～70%的胃癌患者在就診時已為中晚期。盡管目前已有各種治療方法，但晚期胃癌的治療效果仍然較差，Ⅳ期患者的5年生存率更是僅為10.8%。近來我們對26例晚期胃癌患者進行TACE聯合替吉奧及阿帕替尼治療，取得良好效果，現匯報如下。

1　材料和方法

1.1一般資料

2015年1～12月我科收治的26例晚期胃癌患者，均為Ⅳ期（AJCC第7版）胃癌，男22例，女4例，年齡49～77歲，平均（63.00±8.61）歲。所有病例均經胃鏡病理確診為腺癌，轉移灶經CT或MR明確。其中賁門胃底癌13例、胃竇癌8例、胃體癌3例、小彎側廣泛癌2例；遠處轉移肝臟18例，肝及門靜脈癌栓5例，門靜脈癌栓3例。所有患者ECOG評分＜2分，預計生存期大于3個月。

1.2方法

患者完善術前檢查及準備后行TACE治療（吡柔比星20 mg/m2+奧沙利鉑100 mg/m2+碘油）。術中先行腹腔干、腸系膜上動脈以及左側膈下動脈造影以明確胃、肝、門靜脈腫瘤供血情況，常規行腹腔干灌注奧沙利鉑50 mg，利用其門靜脈回流的特點作用于門靜脈癌栓或肝內轉移灶。使用微導管超選擇插管至腫瘤血動脈（賁門胃體部：胃左動脈、左側膈下動脈；胃體部：胃左動脈、脾動脈；胃竇部：胃右動脈、胃網膜右動脈以及脾動脈；小彎側：胃左、右動脈；肝轉移灶：肝動脈相應分支）灌注剩余的奧沙利鉑，然后緩慢注入化療栓塞劑（吡柔比星20 mg/m2+碘油適量），胃部腫瘤病灶一般應用碘油2～3 ml即可，防止劑量過大造成穿孔，必要時可于肝動脈分支內加用適量PVA顆粒（350～560 μm）。術后應用抑酸、止吐、保肝、水化等對癥治療減輕治療副反應。

TACE術后第3天開始服用阿帕替尼（250 mg，1次/d，持續服藥），術后第8天口服替吉奧（40 mg/m2，2次/d，d8～d21）。服藥期間出現Ⅰ、Ⅱ級不良反應的可在對癥處理的情況下堅持服藥，Ⅲ、Ⅳ級不良反應者，阿帕替尼可暫停服藥，替吉奧可減量或暫停服藥，待不良反應緩解后可再次服藥。

1.3評價標準

參考mRECIST［1］標準，應用增強CT或MR測量靶目標直徑進行療效評價：瘤體沒有增強為完全緩解（CR）；瘤體強化直徑減少30%以上為部分緩解（PR）；瘤體強化直徑增加20%以上為進展（PD）；瘤體強化直徑介于PR和PD之間為穩定（SD）。

1.4隨訪

TACE聯合替吉奧及阿帕替尼治療2個療程后1個月行增強CT/MR掃描，前期每2個月評價一次，療效穩定后視情況可3～6個月復查一次，隨訪期間發現復發或轉移時追加TACE及替吉奧口服化療。

2　結果

2.1臨床療效

所有患者均接受2個周期以上的治療，2個療程后評估CR 4例，PR 12例，SD 7例，PD 3例，臨床疾病控制率88.46%（23/26），其中3例CR在之后的隨訪評估中仍為CR（圖1）。4、6個月疾病控制率分別為84.62%和76.92%（表1）。隨訪6～18個月，平均（10.04±3.36）個月，中位生存期為15.28個月。

2.2不良反應

TACE治療后的主要不良反應是栓塞術后綜合征，經對癥治療后好轉。阿帕替尼治療的不良反應主要有手足綜合征38.46%（10/26）、蛋白尿26.92%（7/26）、血壓升高19.23%（5/26）、乏力11.54%（3/26）、腹瀉7.69%（2/26），其中出現Ⅲ級腹瀉和高血壓各1例，短暫停藥及對癥處理后再次口服后能夠耐受。替吉奧的不良反應主要有骨髓抑制23.08%（6/26）、腹瀉19.23%（5/26）、口腔炎19.23%（5/26），其中腹瀉及口腔炎各2例，出現Ⅲ級副反應，其中出現Ⅲ級腹瀉及Ⅲ級口腔炎各2例，在減藥或停藥癥狀緩解后再次服藥能夠耐受。其他均為Ⅰ、Ⅱ級不良反應，對癥處理后繼續服藥。

3　討論

表1　TACE聯合替吉奧及阿帕替尼治療晚期胃癌臨床近期療效評估（例）

目前臨床上對晚期胃癌的治療仍以全身化療為主，然而多數晚期胃癌患者由于存在淋巴結、臨近及遠處臟器轉移，再加上患者自身治療耐受性相對較差，因此對其治療的效果并不理想。

近年來隨著介入治療在胃癌中的應用，可以使其中的一部分患者受益，尤其是對于伴有肝臟轉移的患者［2-3］。TACE治療胃癌時一方面利用藥物首過效應通過局部高濃度化療藥物直接對腫瘤細胞進行殺傷，而且化療藥物可以引起血管內膜損傷繼而導致內膜水腫、增厚、管腔狹窄及血栓形成；另一方面在腫瘤血管內注入碘油或明膠海綿顆粒可進一步阻斷腫瘤血供，并且可駐留一部分化療藥物于腫瘤局部持續殺傷腫瘤細胞。然而TACE上述優勢在治療胃癌中亦存在其局限性，如對淋巴結及多發的遠處微小轉移灶無法進行治療，也是影響TACE療效的重要原因。任冬青等［3］通過聯合替吉奧治療進展期胃癌取得良好的效果，臨床有效率為83.3%高于單純介入治療的53.3%。而且目前已有研究表明，TACE術后殘存的腫瘤細胞可分泌大量的血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）從而刺激腫瘤新生血管的生長并可能在TACE術后殘癌組織血供重建中起重要的作用，是影響TACE療效的重要原因之一［4］。

正是由于TACE治療的局限性及會誘導殘存腫瘤細胞分泌VEGF，因此本研究選擇了TACE聯合術后口服替吉奧進行全身化療及阿帕替尼阻斷VEGF促進腫瘤血管生成以期達到治療的最優化。替吉奧為一種復合制劑，在加入了吉美嘧啶和奧替拉西鉀進行增效減毒后大大增強了替加氟代謝后的5-Fu的抗腫瘤效應，同時減輕了毒副反應。目前5-Fu聯合奧沙利鉑或順鉑已被NCCN臨床實踐指南納入胃癌的一線標準化療方案。而阿帕替尼是口服小分子抗血管生成抑制劑新藥，主要通過高度選擇性地抑制血管內皮生長因子受體-2酪氨酸激酶的活性，阻斷VEGF與其受體結合后的信號轉導通路，從而強效抑制腫瘤血管生成，發揮抗腫瘤作用，已用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌的治療三線及三線以上治療［5-8］。研究表明在36%～40%的胃癌患者中VEGF和VEGF受體過度表達且與腫瘤的侵襲性相關，常是預后不良的信號［6,9］，另外本組病例中多數患者為經過二三線化療失敗，故選用阿帕替尼。本組病例均經過至少2個周期的聯合治療，2個療程后臨床疾病控制率88.46%，隨訪觀察4、6個月疾病控制率分別為84.62%和76.92%，臨床療效令人滿意。目前阿帕替尼推薦用于晚期胃癌的單藥劑量為850 mg，1次/d，然而前期臨床試驗發現不少患者因出現嚴重的毒副反應而不得不減量和停藥［5-8］。鑒于胃癌患者多數經濟狀況欠佳，且本研究的治療方案為聯合治療，在充分告知并取得同意的情況下本研究使用的劑量為250 mg，1次/d。臨床反饋結果也表明，250 mg較850 mg患者在經濟上更容易接受，從而使更多患者在可能的經濟條件下接受靶向治療。王博等［7］研究了60例經二線及二線以上治療失敗患者口服單藥阿帕替尼850 mg，1次/d，近期療效顯示CR占 0%（0/60），PR占 3.33%（2/60），SD占 38.33（23/60），PD占58.33%（35/60），客觀緩解率（CR+PR）為3.33%，疾病控制率（CR+PR+SD）為41.67%，且AFP陽性較陰性的胃癌患者的疾病控制率更高為（63.64% vs. 32.65%）。本組病例阿帕替尼的不良反應有手足綜合征38.46%（10/26）、蛋白尿26.92%（7/26）、血壓升高19.23%（5/26）、乏力11.54%（3/26）、腹瀉7.69%（2/26），與目前報道的不良反應均相對較低［5-8］。本組病例替吉奧不良反應有骨髓抑制23.08%（6/26）、腹瀉19.23%（5/26）、口腔炎19.23%（5/26），與其他聯合應用基本類似［10］。綜上所述，TACE聯合替吉奧及阿帕替尼治療可以在不增加毒副反應的情況下提高晚期胃癌的臨床治療效果，且患者多可耐受。

本組3例長期隨訪為CR的患者皆為我科初診病例，提示是否阿帕替尼可作為晚期胃癌一線靶向治療藥物盡早應用尚待研究。另外，本研究中阿帕替尼的劑量為250 mg，較單藥口服劑量低，增加其劑量是否能夠提高臨床療效，以及與其所帶來的治療毒副反應間的關系尚不清楚。本研究表明，TACE聯合替吉奧及阿帕替尼治療晚期胃癌近期臨床療效肯定，不良反應較低，患者易于接受，然而目前仍存在上述問題及遠期療效有待進一步研究。

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TACE Combined With Oral Administration of Tegafur and Apatinib in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

HAN Zonghong HE Zhongming LU Yifeng CHEN Wenhua WANG Caoye SHENG Ye HUANG Yuanquan WANG Qi Department of Interventional Radiology，The First People's Hospital of Changzhou，Changzhou Jiangsu 213003，China

Objective To investigate the efficacy and safety of the transcatheter arterial chemoembolization（TACE）combined with oral administration of tegafur and apatinib in treating advanced gastric cancer.Methods Twenty-six patients with advanced gastric cancer patients in our department were treated by TACE combined with oral administration of tegafur and apatinib from January to December 2015.TACE （pirarubicin 20 mg/m2+oxaliplatin 100 mg/ m2+lipiodol），the third postoperative day taking apatinib （250 mg，once daily），postoperative eighth day of oral tegafur （40 mg/m2，twice daily，d8～d21），using modified RECIST standards for efficacy evaluation.Results The follow-up period was six to eighteen months，of twenty-six patients complete remission（CR）was seen in four，partial remission（PR）in twelve，stable disease（SD）in seven and progressive disease（PD）in three after two courses.The remission rate（RR）was 88.46% with a median survival of 15.28 months and no serious complications occurred.Conclusion TACE combined with oral administration of tegafur and apatinib in treating advanced gastric is effective in the near future with low incidence of adverse reactions and is worthy of further promotion，but the long-term efficacy need further study.

Chemoembolization，Tegafur，Apatinib，Advanced gastric cancer

R735.2

A

1674-9316（2016）20-0087-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2016.20.053

常州市第一人民醫院介入放射科，江蘇 常州 213003

王祁，E-mail：czwangqi666@sina.com