核苷酸類抗病毒藥物經治慢性乙肝患者腎功能調查及其危險因素分析

余曉陽， 趙守松

(蚌埠醫學院第一附屬醫院感染性疾病科, 蚌埠 233000; *通訊作者， E-mail:857776630@139.com)

?

核苷酸類抗病毒藥物經治慢性乙肝患者腎功能調查及其危險因素分析

余曉陽， 趙守松*

(蚌埠醫學院第一附屬醫院感染性疾病科, 蚌埠 233000;*通訊作者， E-mail:857776630@139.com)

目的 了解既往已服用核苷酸類抗病毒藥物慢性乙肝患者腎功能異常情況并對其腎功能異常危險因素進行分析。 方法 收集2013-11～2015-10我院住院治療及2015-09～2015-12在門診就診的慢性乙型病毒性肝炎患者，將其分為阿德福韋酯組(ADV組)、阿德福韋酯聯合拉米夫定組(ADV/LAM組)、恩替卡韋組(ETV組)、拉米夫定組(LAM組)4組，應用簡化腎臟病飲食調整工作組(MDRD)方程估算患者的e-GFR值，計算該人群中腎功能異常率[e-GFR<90 ml/(min·1.73 m2)]，同時對其高危因素行單因素和多因素二分類Logistic回歸分析。 結果 本研究共收集216例病例，樣本總體腎功能異常率為19.9%，其中ADV組、ADV/LAM組、ETV組、LAM組腎功能異常率分別31.0%，33.3%，13.2%，13.8%，總體差異有統計學意義(χ2=10.613，P=0.014)，然而組間兩兩比較，差異無統計學意義(P>0.008)。ADV組和ADV/LAM組患者腎功能異常率明顯高于LAM組和ETV組,差異有統計學意義(P<0.001)。二分類Logistic回歸分析結果提示，阿德福韋酯(OR=6.370，P=0.002)，阿德福韋酯聯合拉米夫定(OR=4.945，P=0.008)，年齡(OR=1.060，P=0.004)，糖尿病(OR=4.221，P=0.012)是其腎功能異常的顯著危險因素。 結論 長期服用核苷酸類抗病毒治療的慢性乙型病毒性肝炎患者，尤其是服用阿德福韋酯單藥或聯合拉米夫定治療的老年患者，應密切監測其腎功能，以便發現早期腎功能不全。

慢性乙型病毒性肝炎； 核苷酸類抗病毒藥物； 腎小球濾過率； 腎功能異常

慢性乙型肝炎不僅是一個全世界范圍內的健康問題，同時也是我國的一個嚴重的公共健康問題。隨著核苷酸類抗病毒藥物和干擾素的有效應用以及長期規范抗病毒方案，越來越多的患者可以達到基本的終點，有部分病人可以達到滿意的終點甚至是理想的終點[1]。然而大量基礎研究及臨床對照研究試驗表明[2-5]，阿德福韋酯和替諾福韋酯具有一定的腎毒性，而替比夫定具有一定的腎臟保護性。因此長期應用核苷酸類抗病毒藥物的安全性問題不容忽視。本研究旨在通過對應用不同核苷酸類抗病毒藥物人群患者腎小球濾過率(GFR)的橫斷面研究，了解既往已長期服用不同核苷酸類抗病毒藥物人群患腎功能異常情況并對其腎功能異常危險因素進行分析，幫助臨床醫生做出最佳的臨床決策。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

收集2013-11～2015-10我院住院治療及2015-09～2015-12在門診就診的慢性乙肝患者。本研究的納入標準為：①根據2015版《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準確診符合慢性乙型肝炎、HBV相關性肝硬化代償期和HBV相關性肝硬化失代償期診斷標準；②此次入院或就診前已經符合抗病毒指征并行核苷酸類抗病毒藥物抗病毒治療。排除標準為：①年齡<18歲；②慢性肝炎攜帶者；③合并丙肝、戊肝及其他嗜肝病毒感染；④抗病毒時間小于24周；⑤因治療過程中出現藥物耐藥治療或療效不佳而換用或聯用其他抗病毒藥物者；⑥合并慢性腎炎、腎病綜合征及其他原發性腎臟疾病；⑦排除其他原因引起的肝炎或肝硬化疾病(自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病、血吸蟲性肝病等疾病)。

1.2 人口學資料及病史收集指標

本研究的人口學資料包括患者的姓名、性別、年齡；主要病史包括既往是否有高血壓、糖尿病、腎結石、腎囊腫等已知引起慢性腎功能異常的高危因素的相關性疾病病史；抗病毒藥物用藥史包括藥物名稱、抗病毒方案(單藥治療或聯合用藥治療)、用藥時間。

1.3 一般實驗室檢查相關指標

收集患者此次入院或門診就診時的谷丙轉氨酶(ALT)、乙肝血清學指標(定性)、HBV-DNA (定量,copies/ml)。

1.4 腎功能評價指標

收集患者此次入院或門診就診時的血肌酐值，并統計其血肌酐異常情況，使用簡化腎臟病飲食調整工作組(the modification of diet in renal disease study,MDRD)方程估算患者的腎小球濾過率值(e-GFR)，同時對e-GFR進行分期[6]，將eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)定義為腎功能異常。本研究中實驗室血肌酐正常范圍為57-97 μmol/L。

1.5 統計學方法

正態及近似正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布的計量資料以中位數(極小值，極大值)表示，采用秩和檢驗；計數資料以例(%)表示，采用卡方檢驗。對腎功能受損可能危險因素的分析采用單因素Logistic回歸分析和多因素Logistic回歸分析，P<0.05(雙側)為差異有統計學意義。使用SPSS22.0軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 一般情況和合并癥情況

本研究共收集375例臨床資料，最終有216例臨床資料符合入組標準和排除標準，將其分為阿德福韋酯(ADV)組(42例)、阿德福韋酯聯合拉米夫定(ADV/LAM)組(33例)、拉米夫定(LAM)組(65例)、恩替卡韋(ETV)組(76例)。本研究中患者一般情況、合并癥及肝臟疾病進展情況見表1-3。

表1 患者一般情況

Table 1 The general clinical data of the patients

組別 n年齡(歲)男[例(%)]ALT(U/L)HBV-DNA陽性[例(%)]*HBeAg陽性[例(%)]抗病毒時間(月)血肌酐(μmol/L)ADV組4245.43±8.3328(66.7)27.5(11.0,1450)16(38.1)9(21.4)45.52±31.6867(42,91) LAM組6548.46±11.5648(73.8)36.0(8.0,1174.0)29(44.6)15(18.8)31.37±20.5461(28,119)ETV組7643.70±10.6253(69.76)61.0(9,802) 15(19.7)18(23.7)20.63±13.3663(41,179)ADV/LAM組3348.03±13.6625(75.8)28(9,1063) 9(27.3)6(18.2)36.39±19.2566(26,506)總計21646.13±11.15154(71.3) 28(8,1450) 69(31.9)48(22.2)31.11±22.7663.5(28,506) F/χ22.581.0581.31411.072 0.448 13.6176.212 P0.550.7870.7260.011 0.93 0.000.102

2.2 不同組別患者腎功能異常情況

本研究216例病例中43例出現腎功能異常，腎功能異常率為19.9%。ADV組、LAM組、ETV組、ADV/LAM組腎功能異常率分別31.0%，13.8%，13.2%，33.3%。四組患者腎功能異常發生率不同，總體差異有統計學意義(χ2=10.613，P=0.014)，組間兩兩比較，差異無統計學意義(P>0.008)。此外ADV組和ADV/LAM組治療組患者腎功能異常率明顯高于LAM組和ETV組，差異有統計學意義(ADV+ADV/LAMvsLAM+ETV,χ2=10.537，P=0.001)。本樣本血肌酐異常率為4.2%(9/216)(見表4)。本研究中患者GFR異常率為19.9%(43/216)，其中輕度異常以及輕中度異常率為19.0%(41/216)(見表5)。

表2 患者合并癥情況 例(%)

Table 2 Comparison of incidences of complications among four groups cases(%)

組別 n高血壓糖尿病腎囊腫腎結石ADV組424(9.5)1(2.4)0(0.0)0(0.0)LAM組651(1.5)14(21.5)0(0.0)1(1.5)ETV組761(1.3)2(2.6)0(0.0)0(0.0)ADV/LAM組332(6.1)4(12.1)3(9.1)0(0.0)總計2168(3.7)21(9.7) 3(1.4)1(0.5) χ26.57317.48916.8712.334 P0.0870.010.0010.506

表3 患者肝臟疾病情況 例(%)

Table 3 Comparison of incidences of liver diseases among four groups cases(%)

組別n慢性乙型肝炎肝硬化代償期肝硬化失代償ADV組4218(42.9)10(23.8)14(33.3)LAM組6523(35.4)8(12.3)34(52.3)ETV組7645(59.2)13(17.1)18(23.7)ADV/LAM組3313(39.4)8(24.2)12(36.4)總計21699(45.2)78(36.1)69(31.9) χ212.6193.29112.619 P0.0290.3490.006

表4 不同組別患者腎功能及肌酐異常情況

Table 4 Comparison of renal function and creatinine levels and their abnormal rates among four groups

組別ne-GFR[ml/(min·1.73m2)]腎功能異常[例(%)]血肌酐異常[例(%)]ADV組42109.35±26.5513(31.0)0(0.0)LAM組65124.17±34.06 61(28,119)2(3.1)ETV組76117.71±29.3210(13.2)2(2.6)ADV/LAM組33112.70±45.1011(33.3)5(15.2)總計216117.26±33.3643(19.9)9(4.2) F/χ21.95210.61312.44 P0.1220.014 0.006

2.3 腎功能異常相關的危險因素

將年齡、性別、診斷(疾病進展)、抗病毒藥物、抗病毒時間、高血壓、糖尿病、腎囊腫、腎結石、HBV-DNA陽性、HBeAg陽性行單因素Logstic回歸分析，結果提示年齡、疾病進展、抗病毒藥物、糖尿病可能是其腎功能異常的危險因素。將年齡、診斷(疾病進展)、抗病毒藥物、糖尿病納入多因素Logstic回歸分析，結果提示阿德福韋酯(OR=6.707，P=0.002)，阿德福韋酯聯合拉米夫定(OR=5.14，P=0.006)，年齡(OR=1.058，P=0.002)，糖尿病(OR=4.18，P=0.012)是其腎功能異常顯著危險因素(見表6，7)。

表5 不同組別患者腎功能及肌酐異常情況

Table 5 Comparison of renal function and creatinine levels and their abnormal rates among four groups

GFR分期e-GFR范圍[ml/(min·1.73m2)]例數(%)意義G1 ≥90173(80.1) 正常G2 60-8937(17.1) 輕度異常G3a 45-594(1.9) 輕度至中度異常G3b 30-441(0.5) 中度至重度異常G4 15-290(0.0) 重度異常G5 0-151(0.5) 腎衰竭

表6 患者腎功能異常危險因素單因素Logistic回歸分析

Table 6 Single factor Logistic regression analysis on risk factors of abnormal renal function

3 討論

目前已有大量的臨床對照研究試驗表明[3-5]，阿德福韋酯和替諾福韋酯具有一定的腎毒性，而替比夫定具有一定的腎臟保護性。然而目前臨床尚缺乏對經核苷類抗病毒藥物治療慢性乙肝人群腎功能情況的橫斷面的調查，因此本研究通過對抗病毒藥物治療慢乙肝人群腎功能情況的橫斷面研究分析該特殊人群腎功能異常情況并進行危險因素分析。本研究216例病例中43例出現腎功能異常，腎功能(eGFR)異常率為19.9%(43/216)，而血肌酐異常率為4.2%(9/216)。 通過觀察患者GFR分期可見：輕度至中度GFR為19.0%(41/216)，占所有腎功能異常患者人數的95.3%(41/43)。本研究結果提示，通過血肌酐值來評估患者腎功能情況并不可靠，臨床醫生需要通過使用簡化腎臟病飲食調整工作組(the modification of diet in renal disease study,MDRD)方程估算患者的腎小球濾過率值(e-GFR)來評估患者腎功能情況。

表7 患者腎功能異常危險因素多因素Logstic回歸分析

Table 7 Multi factor Logistic regression analysis on risk factors of abnormal renal function

因素OR95%CI下限上限P年齡1.0581.0211.0970.002診斷(疾病進展)0.346抗病毒藥物0.008 拉米夫定對照 阿德福韋酯6.7072.0621.8340.002 阿德福韋酯聯合拉米夫定5.1451.5916.6440.006 恩替卡韋2.3480.7237.6270.155糖尿病4.181.36712.7860.012

本研究亦表明，四組抗病毒藥物中患者腎功能異常率各不相同，差異有統計學意義(P<0.05)，組間兩兩比較，差異無統計學意義(P>0.008)。ADV組和ADV/LAM組治療組患者腎功能異常率明顯高于LAM組和ETV組(ADV+ADV/LAMvsLAM+ETV，χ2=10.537，P=0.001)。多因素Logistic回歸分析，結果提示阿德福韋酯(OR=6.707，P=0.002)，阿德福韋酯聯合拉米夫定(OR=5.14，P=0.006)是其腎功能異常的獨立危險因素。有關中國人應用阿德福韋酯分別聯合拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定治療慢乙肝患者腎功能損害的臨床研究表明，阿德福韋酯聯合拉米夫定組、阿德福韋酯聯合恩替卡韋組均可導致腎功能損害，而阿德福韋酯聯合替比夫定組未見腎功能損害，甚至可以改善患者腎功能[7]。Tanaka等[8]研究表明長期服用低劑量的阿德福韋酯(10 mg/d)仍會導致腎功能損害，甚至會導致范可尼綜合征的發生。長期應用替諾福韋酯出現腎功能不全7年累計發生率約為1.7%[5]。阿德福韋酯及替諾福韋酯的腎毒性具體發生機制尚不明確，有學者認為阿德福韋酯和替諾福韋酯的腎毒性可能與腎小管陰離子轉運蛋白-1對藥物的聚集作用和藥物對線粒體的毒性有關[9]。國內外臨床研究表明[10-11]，無論替比夫定單藥治療還是聯合其他抗病毒藥物治療，替比夫定都表現出一定的腎臟保護作用。然而替比夫定改善腎臟作用的具體機制目前仍不明確，有學者認為，替比夫定可以增加腎小球的血流量，從而改善腎小管的失代償[12]，起到改善腎功能的作用。

本研究通過多因素Logistic回歸分析發現，年齡(OR=1.058，P=0.002)是其腎功能異常的獨立危險因素。隨著年齡的增大，患者出現腎功能不全的概率增大。這與Tanaka學者的研究結果一致[8]，其機制可能為隨著年齡的增加，腎臟入球小動脈血管張力輕微增加、腎小球硬化比例顯著增加，進一步引起患者eGFR的下降[13]。因此對于老年慢性乙型肝炎患者在經行抗病毒治療過程中應注意監測患者腎臟功能[2]。

此外本研究發現LAM組、ETV組腎功能異常率分別為13.8%和13.2%，有關慢乙肝和肝硬化初治患者腎功能的調查[14，15]結果表明，該特殊人群腎功能受損率明顯高于健康人群，其原因可能是HBV通過免疫復合物沉積進一步引起腎臟病變。這一結果提示臨床醫師對于口服拉米夫定和恩替卡韋抗病毒治療的患者仍需要檢測其腎臟功能，采取必要的措施阻止其進一步進展為終末期腎病。

最后本研究中單因素回歸分析結果提示，患者 HBeAg陽性和24周HBV DNA低于最低檢測值(HBV-DNA陽性：抗病毒治療24周后HBA-DNA仍可檢測到。)不是其腎功能異常的危險因素。這與Gane等[16]的研究結果一致，具體機制尚不明確。

總之，長期應用核苷酸類抗病毒藥物治療慢乙肝患者過程中需檢測患者腎功能，對于老年患者、既往存在可能引起慢性腎功能異常的慢性疾病患者以及口服阿德福韋酯單藥治療或聯合其他核苷酸類抗病毒(非替比夫定)治療患者，更應該嚴密監測其腎功能，以便盡早發現其腎功能不全，及早調整給藥間隔或改用其他核苷酸類抗病毒藥物，以免加重腎臟損害。

[1] 王貴強,王福生,成軍,等.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].臨床肝膽病雜志,2015,31(12):1941-1960.

[2] 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家委員會.慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識:2015年更新[J].臨床肝膽病雜志,2015,31(8):1185-1192.

[3] Yu JK,Cho HC,Dong HS,etal.Frequency and risk factors of renal impairment during long-term adefovir dipivoxil treatment in chronic hepatitis B patients[J].J Gastroenterol Hepatol,2012,27(2):306-312.

[4] Perrella A,Lanza AG,Pisaniello D,etal.Telbivudine prophylaxis for hepatitis B virus recurrence after liver transplantation improves renal function[J].Transplant Proc,2014,46(7):2319-2321.

[5] Buti M,Tsai N,Petersen J,etal.Seven-year efficacy and safety of treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B virus infection[J].Dig Dis Sci,2015,60(5):1457-1464.

[6] Riella MC.Kidney disease:Improving global outcomes(KDIGO) CKD work group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease[J].Kidney Int Suppl,2013,3(1):1-150.

[7] Qi X,Wang J,Chen L,etal.Impact of nucleos(t)ide analogue combination therapy on the estimated glomerular filtration rate in patients with chronic hepatitis B[J].Medicine,2015,94(15)：e646.

[8] Tanaka M,Suzuki F,Seko Y,etal.Renal dysfunction and hypophosphatemia during long-term lamivudine plus adefovir dipivoxil therapy in patients with chronic hepatitis B[J].J Gastroenterol,2013,49(3):470-480.

[9] Neto R,Oliveira G,Pestana M.Antiviral drug-induced nephrotoxicity[J].Acta Medica Portuguesa,2007,20(1):59-63.

[10] 李小溪,鐘春秀,楊淑玲,等.阿德福韋酯和替比夫定單藥治療慢性乙型肝炎對腎臟功能影響的比較[J].南方醫科大學學報,2012,32(6):826-829.

[11] Lee M,Oh S,Lee H J,etal.Telbivudine protects renal function in patients with chronic hepatitis B infection in conjunction with adefovir-based combination therapy[J].J Viral Hepat,2014,21(12):873-881.

[12] Chan HLY,Chen YC,Gane EJ,etal.Randomized clinical trial:efficacy and safety of telbivudine and lamivudine in treatment-na?ve patients with HBV-related decompensated cirrhosis[J].J Viral Hepat,2012,19(10):732-743.

[13] Esposito C,Plati A,Mazzullo T,etal.Renal function and functional reserve in healthy elderly individuals[J].J Nephrol,2007,20(5):617-625.

[14] Chen YC,Su YC,Li CY,etal.13-year nationwide cohort study of chronic kidney disease risk among treatment-na?ve patients with chronic hepatitis B in Taiwan[J].BMC Nephrol,2015,16(1):1-9.

[15] 劉穎,樊蓉,陳簡,等.慢性乙型肝炎病毒感染相關肝硬化患者的腎功能及危險因素分析[J].南方醫科大學學報,2014，34(4):472-476.

[16] Gane EJ,Deray G,Liaw YF,etal.Telbivudine Improves Renal Function in Patients With Chronic Hepatitis B[J].Gastroenterology,2014,146(1):138-146.

[17] Martin P,Lau TY,Nguyen MH,etal.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States:2015 update[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2015,13(12):2071-2087.

Investigation and risk factors of renal function in patients with chronic hepatitis B treated by nucleotide antiviral drugs

YU Xiaoyang, ZHAO Shousong*

(DepartmentofInfectiousDiseases,FirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu233000,China;*Correspondingauthor,E-mail:857776630@139.com)

ObjectiveTo understand the abnormal renal function in patients with chronic hepatitis B virus infection and analyze the risk factors.MethodsInpatients from November 2013 to October 2015 and outpatients with chronic hepatitis B patients from September 2015 to December 2015 were collected. They were divided into adefovir dipivoxil group(ADV group), lamivudine combined with adefovir dipivoxil group(ADV/LAM group), entecavir group(ETV group) and lamivudine group(LAM group). The e-GFR value of patients was estimated using modification of diet in renal disease(MDRD) equation, and the rate of abnormal renal function[e-GFR<90 ml/(min·1.73 m2)] was calculated. Single factor and multiple factors Logistic regression analysis were performed to analyze the high risk factors.ResultsA total of 216 cases were collected in this study. The overall rate of abnormal renal function was 19.9%(43/216),and the abnormal rate of renal function was 31%,33.3%,13.2%, 13.8% in ADV group, ADV/LAM group, ETV group, LAM group, respectively (χ2=10.613,P=0.014), while the difference between pairwise groups was not statistically significant(P>0.008).The renal dysfunction rate in ADV group and ADV/LAM group was significantly higher than that in LAM group and ETV group(ADV+ADV/LAMvsLAM+ETV,χ2=10.537,P=0.001). Multivariate binary Logistic regression analysis suggested that adefovir dipivoxil(OR=6.370,P= 0.002), adefovir dipivoxil combined with lamivudine(OR=4.945,P=0.008),age(OR=1.060,P=0.004), and diabetes mellitus(OR=4.221,P=0.012) were significant risk factors of the abnormal renal function.ConclusionFor chronic hepatitis B patients with long-term use of nucleotide antiviral, especially elderly patients with adefovir dipivoxil monotherapy or adefovir dipivoxil combined with lamivudine therapy, the renal function should be monitored closely in order to find the early renal insufficiency.

chronic hepatitis B; nucleotide antiviral drugs; glomerular filtration rate; renal dysfunction

余曉陽，男，1988-08生，在讀碩士

2016-07-28

R512.32

A

1007-6611(2016)11-0968-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.11.002