乳腺癌組織中人乳頭狀瘤病毒與Rb、P53蛋白表達、預(yù)后的相關(guān)性分析

鄭 文， 鄭建云， 劉 冰， 孫斌斌， 王海玉

(西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院病理科， 西安 710077； *通訊作者，E-mail:22843094@qq.com)

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乳腺癌組織中人乳頭狀瘤病毒與Rb、P53蛋白表達、預(yù)后的相關(guān)性分析

鄭 文*， 鄭建云， 劉 冰， 孫斌斌， 王海玉

(西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院病理科， 西安 710077；*通訊作者，E-mail:22843094@qq.com)

目的 探討人乳腺癌及乳腺良性病變組織中的人乳頭狀瘤病毒(HPV16/18)感染和Rb、P53蛋白表達與人乳腺癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系。 方法 采用免疫組織化學SP法檢測108例乳腺癌組織、54例乳腺纖維腺瘤及其周邊正常乳腺組織HPV16/18，Rb、P53蛋白表達，分析其 HPV16/18與Rb、P53蛋白表達、預(yù)后的相關(guān)性。 結(jié)果 108例乳腺癌組織中HPV16/18、P53、Rb蛋白的陽性表達率分別為57.40%，37.03%，82.41%，均顯著高于正常組及纖維腺瘤組(P<0.001)，HPV16/18與P53蛋白的表達呈負相關(guān)(r=-0.503,P<0.001),而與Rb蛋白表達無相關(guān)性(P>0.05)。HPV16/18、P53陽性與陰性患者2年內(nèi)的生存率差異有明顯統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而Rb陽性與陰性患者2年內(nèi)的生存率差異無明顯統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 結(jié)論 HPV感染可能通過對P53蛋白的降解從而促進乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，并影響其預(yù)后，HPV感染可能是乳腺癌的高危因素之一。

乳腺癌； HPV 16/18； Rb； P53； 相關(guān)性

20世紀初，腫瘤疾病在全球的發(fā)病率尚比較低，而隨著社會、經(jīng)濟、環(huán)境的發(fā)展與改變，近年來腫瘤疾病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，而致殘率、致死率也顯著上升，目前惡性腫瘤疾病已經(jīng)成為危害人類生命安全的主要疾病之一[1]。在女性人群中腫瘤疾病主要為乳腺癌、大腸癌及肺癌，其中乳腺癌占到女性惡性腫瘤發(fā)病的第一位，已經(jīng)成為危害女性生命健康的主要腫瘤疾病之一，因此加強乳腺癌的篩查、防治就顯得格外重要。

目前，隨著臨床醫(yī)學技術(shù)的快速發(fā)展，人們對于乳腺癌的生物學特征已經(jīng)比較了解，在臨床治療方面也開始推廣應(yīng)用靶向治療方案，但是對于乳腺癌的發(fā)病機制尚不清楚，大部分學者認為可能與環(huán)境、遺傳、理化等因素有關(guān)。20世紀90年代，著名醫(yī)學者Band等[2]在實驗中發(fā)現(xiàn)人乳頭狀瘤病毒16(human papilloma virus，HPV16)可誘導(dǎo)體外正常人乳腺導(dǎo)管上皮細胞永生化，從而為HPV可能誘發(fā)乳腺癌提供重要的理論依據(jù)。相關(guān)研究文獻[3]報道，在女性宮頸癌疾病中也檢測出HPV病毒，且已經(jīng)被公認為是引發(fā)宮頸癌的主要致病因素，這也促使我們猜想HPV可能也是引發(fā)乳腺癌的關(guān)鍵性因素。在本文研究中，將深入分析乳腺癌患者組織中的HPV感染與P53、Rb蛋白表達與人乳腺癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系，旨在為后期臨床深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究中隨機抽取西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院2014-02～2015-12間手術(shù)切除乳腺癌組織108例，乳腺纖維腺瘤組織54例及其癌旁正常乳腺組織作為對照。研究對象年齡在30-64歲，平均年齡為48.3歲；經(jīng)臨床檢測顯示，其中腫瘤直徑在5 cm以上者為21例，2-5 cm者79例，<2 cm者為8例。按照美國AJCC發(fā)布的《乳腺癌分期》(第6版)判定，其中Ⅰ期3例(2.78%)，Ⅱ期41例(37.96%)，Ⅲ期64例(59.26%)；按照病例類型，選取對象主要為浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌或合并癌。

1.2 入選及排除標準

1.2.1 入選標準 ①有完整的病理學資料；②原發(fā)性乳腺癌患者并接受改良根治術(shù)；③接受50 Gy常規(guī)放射及CAF或TAC化療；④患者均有可供分析的病理組織切片。

1.2.2 排除標準 ①患有其他類型的惡性腫瘤或者影響生命安全的其他疾病；②乳腺癌病情出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移者；③在參與本研究前1個月內(nèi)接受抗病毒治療者。

1.3 治療方法

所有研究對象均接受改良根治術(shù)，術(shù)后給予常規(guī)TAC(環(huán)磷酰胺、多西他賽)或CAF(氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺)化療，常規(guī)放射治療主要采取直線加速器，照射劑量DT：50 Gy/25次/5周，具體放射野及靶區(qū)主要參考《腫瘤放射治療學》相關(guān)標準，放射治療一般根據(jù)患者病情給予4個或者6個療程常規(guī)劑量的全身放療，之后根據(jù)患者免疫組化檢驗結(jié)果給予靶向或者內(nèi)分泌治療。

1.4 實驗方法

1.4.1 實驗儀器及試劑 實驗主要儀器：TKY-QPB輪轉(zhuǎn)病理切片機、BD174221-切片漂烘溫控儀、電熱恒溫培養(yǎng)箱、病理圖像分析系統(tǒng)、Luminex 200多功能流式熒光點陣儀、MJ PCR基因擴增儀、冰箱、微波爐、電子顯微鏡。

實驗主要試劑：DNA 提取試劑盒、HPV核酸分型檢測試劑盒、鼠抗人視網(wǎng)膜母細胞瘤抑癌基因蛋白單克隆抗體、鼠抗人 P53 單克隆抗體、PV-6000聚合物免疫組化檢測試劑、DBA 顯色劑、伊紅染液、蘇木精染液、檸檬酸緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶液、中性樹膠。

1.4.2 病理組織標本制備 采集所有患者的乳腺癌病理組織標本并經(jīng)甲醛固定、石蠟包埋處理，使用切片機行連續(xù)性切片(厚度控制在4 μm，數(shù)量8張)；切片貼附于多聚賴氨酸玻片上，于60-70 ℃烤箱中烘烤60 min。備HPV-DNA提取及免疫組化檢測。

1.4.3 Rb、P53檢測方法 采用SP法，即用型抗體p53和Rb切片均需作微波抗原修復(fù),免疫組化染色操作步驟按說明進行。

1.4.4 HPV16/18 DNA提取及檢測方法 DNA快速抽提純化試劑盒購于寶生物工程(大連)有限公司。將組織切片放入EP管中，經(jīng)過加熱、離心并乙醇沉淀后提取HPV-DNA，提取到的DNA樣品經(jīng)紫外分光光度計讀取計算，瓊脂糖凝膠電泳(AGE)檢測后拍照記錄圖譜。

1.4.5 實驗結(jié)果判讀 免疫組化染色結(jié)果判讀。腫瘤細胞核細胞計數(shù)選取棕色的顆粒，每個標本選取5個視野進行檢測，依據(jù)陽性細胞的著色強度、所占百分比等結(jié)果進行判讀，其中：①著色強度。褐色或者棕褐色為3分，黃色或深黃色為2分，淡黃色為1分，無著色為0分。②陽性細胞百分比。百分比≥76%為4分，51%-75%為3分，26%-50%為2分，6%-25%為1分；≤5%為0分。兩種判讀方法分數(shù)相加，結(jié)果<2分為陰性，2-3分為弱陰性，4-5分為中度陽性，6-7分為強陽性。

1.5 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS統(tǒng)計學軟件對所得數(shù)據(jù)進行χ2檢驗、秩和檢驗和 Spearman 等級相關(guān)分析, 以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺良、惡性病變HPV16/18、P53及Rb的表達

P53、Rb蛋白陽性定位于癌細胞核內(nèi), 灶狀或彌漫分布(見圖1-3)。HPV16/18、P53及Rb表達在乳腺瘤組織中遠高于乳腺纖維腺瘤及正常組織(P<0.001，見表1)。

2.2 乳腺癌患者HPV16/18與P53、Rb表達的相關(guān)關(guān)系

108例乳腺癌組中HPV16/18、P53、Rb三種蛋白表達的相關(guān)關(guān)系見表2。在62例HPV16/18陽性的乳腺癌組中, P53陽性10例(16.13%)，而在46例HPV16/18陰性患者中P53陽性為30例(65.22%)。經(jīng)統(tǒng)計學處理，HPV16/18陽性組中P53蛋白的陽性表達率顯著低于HPV16/18陰性組(P<0.001)。乳腺癌組中HPV16/18陽性表達與P53蛋白的表達呈負相關(guān)(r=-0.503,P<0.001)。但HPV16/18陽性表達與Rb蛋白的表達無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

表1 HPV16/18、P53及Rb在乳腺癌、乳腺纖維腺瘤及纖維腺瘤旁正常乳腺組織中的表達 例(%)

Table 1 Expression of HPV16/18,P53,Rb protein in breast fibroadenoma,its corresponding adjacent normal breast tissues and breast carcinoma cases(%)

組織表達nHPV16/18表達P53表達Rb表達-+-+-+乳腺癌1084662(57.41)6840(37.03)1989(82.41)乳腺纖維腺瘤544014(25.92)540(0) 522(3.70)腺瘤旁正常乳腺組織54504(7.41)540(0) 540(0)

乳腺癌組與纖維腺瘤組、 腺瘤旁正常乳腺組各指標相比,P<0.001

HE×200 HE×400 圖1 乳腺癌組織HE染色 Figure 1 HE staining of breast cancer tissues

圖2 乳腺癌組織Rb蛋白陽性表達 (×200)Figure 2 Positive expression of Rb protein in breast cancer tissues (×200)

圖3 乳腺癌組織P53蛋白陽性表達 (×400)Figure 3 Positive expression of P53 protein in breast cancer tissues (×400)

表2 HPV16/18蛋白的表達與P53、Rb的相關(guān)性

Table 2 Expression of HPV16/18 protein and its correlation with Rb and P53

HPV16/18表達nP53蛋白Rb蛋白+-rP+-rP+621052-0.5030.0015012-0.8540.581-463016397

2.3 乳腺癌病理組織中HPV感染與預(yù)后關(guān)系

本研究中的108例原發(fā)性乳腺癌患者經(jīng)6-24個月隨訪，平均隨訪時間14.8個月，隨訪率達到100%。隨訪結(jié)果顯示：108例乳腺癌患者死亡23例，其中HPV16/18陽性者死亡21例(生存率66.13%)，陰性者死亡2例(生存率95.65%)；P53陽性者死亡5例(生存率87.50%)，陰性者死亡41例(生存率39.71%)。從隨訪數(shù)據(jù)中可見，HPV16/18陰性、P53陽性患者2年生存率明顯高于HPV16/18陽性、P53陰性的患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而Rb陽性與陰性患者2年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 HPV16/18、Rb、P53陽性與陰性患者2年生存率比較分析

Table 3 Comparison of 2-year survival rate between HPV16/18,Rb,P53 positive and negative patients

指標表達n死亡生存率(%)χ2PHPV16/18+622166.1313.733<0.05-46295.65Rb+892077.530.417>0.05-19384.21P53+40587.5023.528<0.05-684139.71

3 討論

在關(guān)于乳腺癌與HPV關(guān)系研究中，著名醫(yī)學者Band等[2]在乳腺上皮細胞轉(zhuǎn)染HPV轉(zhuǎn)化基因中實現(xiàn)了永生化，在一定程度上激發(fā)了人們對于乳腺癌候選病毒研究的興趣。相關(guān)文獻資料顯示，在惡性乳腺癌病變組織中高危型HPV(即：HPV16，18，33，35)陽性達到0-87%，而這些數(shù)據(jù)在不同地區(qū)、不同國家相關(guān)文獻報道中均可見[4，5]，同時也提出HPV陽性患者出現(xiàn)乳腺癌的風險明顯偏高。

3.1 HPV在乳腺癌中的表達及其臨床意義

乳腺癌發(fā)病是一個多基因、多階段、多步驟過程，當乳腺中的正常細胞在轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎^程中會發(fā)生多次細胞DNA損傷，同時出現(xiàn)細胞周期調(diào)節(jié)異常。乳腺細胞DNA損傷可能與環(huán)境、病毒、遺傳或放射線等因素影響相關(guān)。人乳頭狀瘤病毒主要的傳播途徑是人類的性行為，而宮頸癌、生殖道尖銳濕疣等婦科疾病均與HPV存在相關(guān)性，而乳腺作為女性重要的第二性征器官，與人類的生殖活動存在密切的相關(guān)性，因此乳腺也比較容易感染HPV[6]。目前，臨床調(diào)查顯示乳腺感染HPV主要是通過血液或者淋巴系統(tǒng)、手觸及乳頭皮膚致感染乳腺組織。1990年，著名學者Band等[2]在研究中提出了乳腺癌病變可能與HPV病毒感染有關(guān)，而兩者之間的相關(guān)性至今也是很多學者研究的課題。

在臨床實驗中，趙江濤等[7]研究證實，在人乳腺上皮細胞中HPV16 E6蛋白表達可導(dǎo)致野生型p53的缺失。翟怡等[8]在乳腺癌研究中重點針對HPV 16中的E6，E7基因及與腫瘤抑制基因PRB、p53之間的相關(guān)性，學者在對不同生長階段(即：早期、晚期)的乳腺上皮細胞進行細致研究，發(fā)現(xiàn)HPV E6、E7基因可以靶向作用于PRB、p53，并導(dǎo)致乳腺上皮細胞出現(xiàn)永生化，同時也提出其他幾種關(guān)聯(lián)亞型基因，而這些細胞則可能是引發(fā)乳腺癌的主要前期因素。王崇杰等[9]轉(zhuǎn)導(dǎo)人乳腺上皮細胞株與HER-2，產(chǎn)生一種新的細胞株，最后發(fā)現(xiàn)HPV16 E6蛋白能使新的細胞株出現(xiàn)HER-2的高表達。韋思羽等[10]在研究中選取HPV16的E6轉(zhuǎn)基因鼠為研究對象，研究結(jié)論證實HPV16 E6基因小鼠發(fā)生了乳腺腫瘤。上述學者研究成果證實，HPV16中的E6蛋白可上調(diào)或者下調(diào)抑癌基因，以此來促使乳腺細胞的永生化，這為研究乳腺癌與HPV之間的相關(guān)性提供了依據(jù)。本研究所選取的108例原發(fā)性乳腺癌患者病理組織標本HPV16/18陽性者為62例，陽性率為57.41%，顯著高于乳腺纖維腺瘤組和正常對照組，這表明HPV有助于乳腺癌腫瘤的進展，并且主要是通過其E6、E7兩種病毒癌基因蛋白的作用，而影響宿主細胞周期復(fù)制調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)控。在預(yù)后方面，乳腺癌HPV陰性患者的2年生存率高于陽性患者，這些研究結(jié)果提示高危型HPV在乳腺癌中高表達，并促進乳腺癌的進展，此類患者預(yù)后差。

3.2 Rb基因在乳腺癌中的表達及與HPV相關(guān)性分析

在促癌因素作用于機體之后，機體內(nèi)的抑癌基因同時也會發(fā)揮作用，主要是預(yù)防細胞轉(zhuǎn)化為惡性。在1942年，相關(guān)學者就提出了“抑癌基因”概念，而直到1986年才第一次在實驗中成功分離出第一個抑癌基因—Rb基因(即：視網(wǎng)膜母細胞瘤基因)[11]。雖然，Rb基因最開始是從視網(wǎng)膜母細胞瘤中分離出來的，但是在后期研究中在多種其他腫瘤中都能檢測到，如軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、成骨肉瘤等。長期研究發(fā)現(xiàn)，抑癌基因的作用是誘導(dǎo)終末分化、程序性死亡、觸發(fā)衰老、保持基因穩(wěn)定等，而相關(guān)報道[12]發(fā)現(xiàn)Rb基因表達在調(diào)控乳腺癌細胞周期方面具有重要作用，其可以有效控制細胞由G1期轉(zhuǎn)化為S期，并對細胞的生長產(chǎn)生負調(diào)節(jié)作用，也就是說當細胞分裂后Rb蛋白就會被磷酸化，以至于失活，以此促使細胞轉(zhuǎn)化為S期；而當細胞分裂成多個子細胞后，其再經(jīng)過磷酸化促使子細胞一直處于G1期。

Sterner等[13]研究提出, HPV E7蛋白與Rb結(jié)合后導(dǎo)致Rb對E2F抑制位點上的解除,E2F被釋放。高危HPV感染的細胞中，Rb抑癌基因功能的失活導(dǎo)致G1期阻滯、凋亡、修復(fù)和S期復(fù)制起始準許調(diào)控精確功能的喪失,使得感染的細胞獲得了準許連續(xù)和延長重復(fù)復(fù)制的能力而不管是否有DNA的損傷。本實驗檢測108例乳腺癌患者病理組織，發(fā)現(xiàn)Rb蛋白陽性表達率達到82.41%，與良性乳腺疾病病理組織及正常對照組相比明顯偏高，這表明乳腺癌發(fā)病與Rb蛋白陽性表達存在相關(guān)性，但本研究結(jié)論未證實HPV感染與Rb之間存在明顯相關(guān)性，卻體現(xiàn)了乳腺癌發(fā)生與Rb基因功能缺失存在一定關(guān)聯(lián)性，本研究中也證實在108例乳腺癌組織中Rb陽性者89例，陰性者19例，陽性與陰性患者的生存率分別為77.53%，84.21%，說明Rb蛋白不是影響預(yù)后的重要指標，其與預(yù)后嚴重程度無明顯相關(guān)性。

3.3 p53基因在乳腺癌中表達及與HPV的相關(guān)性

p53基因作為一種抑癌基因與人類50%的腫瘤有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)的有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、腦瘤、淋巴細胞腫瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等，擾亂正常的細胞生長周期。P53正常功能的喪失，最主要的方式是基因突變，而突變后的p53基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗蛟诩毎写嬖冢鸺毎麗盒栽鲋砙14]。當細胞DNA發(fā)生損傷之后，P53蛋白阻止異常DNA復(fù)制，為DNA修復(fù)提供時間；如果異常DNA修復(fù)失敗，P53蛋白則誘發(fā)該細胞凋亡；如果p53基因發(fā)生突變后則對細胞增殖周期完全失去控制能力，最終導(dǎo)致細胞癌變[15]。因此p53作為抑癌基因在抗腫瘤細胞癌變的過程中具有關(guān)鍵性作用。

長期臨床研究[16,17]發(fā)現(xiàn)，HPV早轉(zhuǎn)錄區(qū)的E6蛋白對抑癌基因p53的正常表達產(chǎn)生一定影響，且促進腫瘤病癥的發(fā)生、發(fā)展，而當P53蛋白出現(xiàn)突變或與癌蛋白結(jié)合則會失去活性，且后期產(chǎn)生的突變型p53基因的產(chǎn)物則不具有抑癌作用，反而還會促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展[18-20]。眾所周知，野生型的P53蛋白的半衰期是極短的，在很多癌變組織中所檢測的p53蛋白基本上都是屬于突變型，從理論角度來講，HPV感染與P53蛋白表達應(yīng)該呈正相關(guān)性[21]。而我們的研究結(jié)果表明在乳腺癌組織中P53蛋白表達的陽性率為37.03%；在62例HPV16/18陽性組中P53陽性率為16.13%(10/62)，而在46例HPV16/18陰性組中P53陽性率為65.22%(30/46)，乳腺癌患者中HPV16/18 DNA陽性組P53蛋白呈低水平表達，而在HPV16/18 DNA陰性組中P53蛋白呈高水平表達。乳腺癌患者中HPV16/18陽性表達與P53蛋白的表達呈負相關(guān)(r=-0.503)，說明被HPV感染的乳腺癌細胞中抑癌基因p53表達降低，由此我們認為乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與HPV感染以及p53基因失活有關(guān)。

淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況是醫(yī)學界公認的影響乳腺癌預(yù)后的重要因素，而癌組織中的P53蛋白表達可作為評估乳腺癌預(yù)后的又一指標[22]，但是從本實驗的預(yù)后結(jié)果中看出，P53陰性患者的2年生存率為39.71%，相對于陽性患者生存率(87.50%)明顯偏低，提示P53蛋白低表達可以作為臨床判斷乳腺癌預(yù)后不良的因子使用。

4 結(jié)論

綜上所述，在乳腺癌組織中HPV感染與P53蛋白的表達存在相關(guān)性，二者共同參與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，而HPV感染與Rb蛋白的表達無明顯相關(guān)性。在預(yù)后方面，HPV感染的乳腺癌患者預(yù)后差，而P53蛋白高表達的乳腺癌患者預(yù)后好， Rb蛋白不是影響預(yù)后的重要指標，其與預(yù)后嚴重程度無明顯相關(guān)性。深入研究HPV與惡性腫瘤生物學行為的關(guān)系，將有助于揭示正常組織細胞惡變及腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制，并有可能提前對HPV病毒的感染進行有效的預(yù)防，為治療乳腺癌提供了一種新的思路。

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Correlation between human papilloma virus and expression of HPV, Rb and P53 and its prognosis in breast carcinoma

ZHENG Wen*, ZHENG Jianyun, LIU Bing, SUN Binbin, WANG Haiyu

(DepartmentofPathology,FirstAffiliatedHospitalofXi’anMedicalUniversity,Xi’an710077,China;*Correspondingauthor,E-mail: 22843094@qq.com)

ObjectiveTo investigate the correlation between human papilloma virus(HPV16 and HPV18) infection and Rb, P53 protein expression and the prognosis in breast cancer.MethodsSP immunohistochemistry was employed to detect the expression in 108 cases of breast cancer, 54 cases of breast fibroadenoma and its corresponding adjacent normal breast tissues, and the correlations between HPV16/18 and Rb and P53 expression, prognosis were analyzed.ResultsThe positive expression rate of HPV16/18,P53 and Rb in 108 cases of breast cancer was 57.40%, 37.03% and 82.41%,respectively, higher than those in normal breast tissues and breast fibroadenoma(P<0.001). The expression of HPV16/18 was negatively correlated with the expression of P53 (r=-0.503,P<0.001), but not correlated Rb protein expression(P>0.05). The 2-year survival rate was statistically significant between patients with positive and negative HPV16/18,P53(P<0.05), but not statistically different between Rb positive and negative patients(P>0.05).ConclusionHPV16/18 may promote the carcinogenesis of breast cancer by degradation of P53 protein. HPV16/18 infection may be a high risk factor of breast cancer.

breast cancer; HPV16/18; Rb; P53; correlation

西安醫(yī)學院附屬醫(yī)院科研項目(XYFY2013-11)

鄭文，女，1985-10生，碩士，住院醫(yī)師，E-mail:22843094@qq.com

2016-07-22

R737.9

A

1007-6611(2016)11-1026-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.11.017