長期服用阿德福韋酯繼發范可尼綜合征1例報告

梁登耀， 郭志新

(山西醫科大學第二臨床醫學院內分泌科，太原 030001； *通訊作者，E-mail:zhxguo1966@163.com)

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長期服用阿德福韋酯繼發范可尼綜合征1例報告

梁登耀， 郭志新*

(山西醫科大學第二臨床醫學院內分泌科，太原 030001；*通訊作者，E-mail:zhxguo1966@163.com)

范可尼綜合征； 骨軟化； 阿德福韋酯

阿德福韋酯用于治療乙型肝炎病毒活動復制伴有轉氨酶持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。自2005年4月在中國上市以來，低劑量阿德福韋酯引起的腎損害的報道逐年增加[1-3]。現報道1例低劑量阿德福韋酯繼發范可尼綜合征(FS)病例，以提高臨床醫師對該不良反應的認識，避免誤診、誤治。

1 病例資料

患者，女性，63歲，主因“多關節疼痛3年余，加重1年”于2016年4月18日入住內分泌科。2013年3月出現腰背部及右腳背疼痛，伴雙下肢麻木感，可耐受，于當地醫院行腰椎MRI提示腰椎間盤突出、腰椎管狹窄，予以“膠原酶”局部封閉治療后未見明顯好轉。2014年10月初出現雙膝關節及雙髖區疼痛，右側為著，疼痛劇烈，行走受限，收住我院骨科，化驗血生化K+3.74 mmol/L(3.5-5.3 mmol/L)，Na+140 mmol/L(137-147 mmol/L)，Cl-114 mmol/L(99-110 mmol/L)，CO2結合力19.4 mmol/L(22-29 mmol/L)，Ca2+2.29 mmol/L(2.08-2.6 mmol/L)，無機磷0.5 mmol/L(0.83-1.48 mmol/L)，堿性磷酸酶(ALP)261 U/L(50-79歲：50-135 U/L)。尿常規示：蛋白(+)。胸片未見異常。腰椎核磁共振示：腰椎退行性改變，腰椎間盤突出，椎管狹窄，椎體信號混雜。診斷為“腰椎間盤突出、腰椎管狹窄”，行后路腰椎椎間融合術(posterior lumbar interbody fusion，PLIF)，術后疼痛緩解。2015年1月始上述癥狀反復，漸出現雙腕、雙肩關節疼痛，伴晨僵，時間<1 h，翻身、上肢上舉受限，站立困難，3月13日就診于我院骨科門診，建議臥床休息，予“塞來昔布膠囊”200 mg，2次/d，“葉酸”5 mg，3次/d口服，“伊班膦酸鈉”2 mg靜點，效果不佳，上述癥狀逐漸加重，翻身困難，生活不能自理，體重減輕約10 kg，身高縮短約10 cm，于2016年4月8日就診我院風濕科，以“多關節疼痛原因待查：干燥綜合征？”收住入院，予以補鈣、活性維生素D、降鈣素治療，無明顯效果，遂請內分泌科會診，考慮為“范可尼綜合征”，于2016年4月18日由風濕科轉至內分泌科進一步診治。

既往乙型病毒性肝炎后肝硬化7年，一直口服拉夫米定100 mg/d，阿德福韋酯片10 mg/d治療至今。入院查體：神志清楚，被動體位，翻身困難，甲狀腺不大，胸廓擠壓痛(+)，心肺腹無明顯體征，四肢關節無紅腫，雙肩、雙腕、雙髖、雙膝關節壓痛(+)，肌肉壓痛(+)，上肢抬舉不受限，雙下肢屈曲、外旋、內旋運動均受限，雙下肢肌力2級，病理征(-)。實驗室檢查：血常規：白細胞2.28×109/L，紅細胞3.33×1012/L，血小板83×109/L。尿常規：葡萄糖(+)，潛血(+),pH 6.0。血生化：K+2.62-3.57 mmol/L，Na+136-140 mmol/L，Cl-109-113 mmol/L，Ca2+2.02-2.14 mmol/L，無機磷 0.35-0.49 mmol/L，堿性磷酸酶(ALP)492 U/L，空腹血糖6.88 mmol/L，血肌酐90 μmol/L(60-79歲女性：41-81 μmol/L)，血沉30 mm/h(0-20 mm/h)。術前免疫：乙肝表面抗原、e抗體、核心抗體均陽性。HBV-DNA<1.0×102IU/ml。血氣分析：pH 7.330，實際堿剩余-5.1 mmol/L，標準堿剩余-5.0 mmol/L。糖耐量試驗(OGTT)：空腹 3.9 mmol/L(4.2-6.1 mmol/L)，餐后1 h5.32 mmol/L(<10.5 mmol/L)，餐后2 h 7.32 mmol/L(<7.8 mmol/L)，餐后3 h 7.44 mmol/L(<7 mmol/L)；與OGTT 同步尿常規：餐后1 h：葡萄糖(±)，蛋白(±),pH 5；餐后2 h：葡萄糖(±)，蛋白(±),pH 6。多腫瘤標志物(-)。類風濕篩查(-)、抗ENA多肽譜(-)、血管炎篩查(-)。免疫球蛋白、干燥綜合征組合大致正常。骨髓瘤系列：補體C3 0.72 g/L(0.79-1.52 g/L)，補體C4 0.13 g/L(0.16-0.38 g/L)，余正常。骨密度標志物：PTH 66.43 pg/ml(15-65 pg/ml)，β-膠原特殊序列2.34 ng/ml(絕經后女性：<1.008 ng/ml)，25-羥基維生素D 7.00 ng/ml(>20 ng/ml)，N-MID骨鈣素7.54 ng/ml(絕經后女性：15-46 ng/ml)，總Ⅰ型膠原氨基端延長肽146.0 ng/ml(絕經后不接受激素治療女性：20.25-76.31 ng/ml)。骨密度測定示：骨質疏松。骨髓像示：增生活躍，粒系占41%，紅系占41.5%，比例增高，以中晚紅為主，巨核27個，產板型巨核7個。胸部正位片示：左側肋骨多發陳舊性骨折，右肺門區增大，周緣陳舊病灶纖細索條影。胸椎正側位片示：胸椎退行性改變。胸部CT示：右肺上葉前段、尖段、左肺下葉陳舊性病灶，雙肺炎癥，左側部分肋骨骨折，脾大。骨盆平片示：骨盆骨質疏松，雙手正位片示骨質疏松，雙膝關節正側位片示骨質疏松、增生，脊柱正側位片示腰椎增生、術后。骶髂關節CT示：關節顯示清晰，關節間隙寬窄不一，關節緣見骨質增生硬化，未見明顯骨質破壞征象，軟組織窗周圍軟組織未見明顯異常。腰椎X線示：腰椎內固定術后。腰椎核磁示：腰椎術后改變，腰椎退行性改變。全身骨顯像示：胸骨、雙側肋骨及第6、7、10胸椎多發骨質代謝異常活躍，結合CT考慮骨折，多關節對稱性骨質代謝異常活躍。

診斷：阿德福韋酯相關性范可尼綜合征，乙型病毒性肝炎后肝硬化，腰椎PLIF術后。

治療：停用阿德福韋酯，抗病毒藥物調整為：恩替卡韋0.5 g，1次/d口服。予以磷酸二氫鈉9.1 g+磷酸氫二鈉72.5 g溶于500 ml白開水中，每次20 ml，每日5次(Q4-6 h)口服；維D鈣咀嚼片 600 mg， 1次/d口服；骨化三醇膠囊劑 0.25 μg， 3次/d口服，碳酸氫鈉片1.0 g，3次/d口服；枸櫞酸鉀顆粒1袋，3次/d口服。患者血清電解質變化情況見表1。按上述方案治療10 d后，疼痛較前明顯減輕，但仍不能自動翻身，患者及家屬要求出院。出院后繼續口服上述藥物治療，定期監測血鉀、鈉、氯、鈣、磷、二氧化碳結合力、尿鈣和磷、尿常規，根據離子水平及二氧化碳結合力調整上述藥物劑量，避免腎結石形成和繼發性甲旁亢。

隨訪：患者接受治療約2月后上述癥狀消失，能自行下地活動，化驗血離子、二氧化碳結合力及尿常規均正常，停止糾酸、補鉀、補鈣和補磷后化驗上述指標仍正常。

表1 住院期間血清電解質變化情況 (mmol/L)

時間K+Na+Cl-Ca2+P3+Mg2+Fe3+CO2結合力風濕科第1天3.571371132.140.35--18.80風濕科第7天3.371411142.030.330.9516.20-內分泌科治療前2.961361092.020.370.8616.20治療第1天2.301331032.04----治療第2天2.621391112.020.370.8213.80-治療第3天3.361401122.100.490.8214.7020.50治療第4天3.501341092.11----治療第5天3.501351062.07----治療第6天3.741411142.030.890.8215.6021.60治療第7天3.821411131.991.080.8712.60-治療第8天3.751401142.040.850.8915.4022.10治療第9天3.941401141.980.800.9013.7021.10

2 討論

本例患者為老年女性，病程3年余，主要表現為多關節進行性疼痛，多發骨折，伴活動困難。X線、骨密度測定及骨標志物均提示骨質疏松。以腰背部及右腳背疼痛伴雙下肢麻木為首發表現，就診于骨科診斷為腰椎間盤突出后行手術治療，術后3月癥狀反復，漸出現多關節疼痛，活動困難，再次就診于骨科，予“塞來昔布膠囊、葉酸片、伊班膦酸鈉”后，初始效果可，漸效減弱，疼痛無法緩解，日常生活不能自理。患者術前腰椎核磁示腰椎退行性改變，腰椎間盤突出，椎管狹窄；此次入院行腰椎核磁示腰椎退行性改變，腰椎術后改變。初步考慮此次癥狀反復與腰椎間盤突出術關系不大。入院化驗示低血磷、低血鈣、低血鉀，同時伴有高血氯性代謝性酸中毒，蛋白尿、糖尿，尿鉀、尿磷、尿鈣排出增多，均提示存在腎小管功能障礙。結合患者長期阿德福韋酯服藥史，考慮為阿德福韋酯繼發范可尼綜合征(FS)所致骨軟化癥。

FS是一種遺傳性或獲得性近端腎小管復合轉運缺陷病。從病因方面，可分為原發性及繼發性兩類，原發性FS在兒童中多見，繼發性FS成人發病率高。臨床表現為佝僂病及骨軟化癥、腎性糖尿、多種氨基酸尿、腎小管性蛋白尿、低磷血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低尿酸血癥及近端腎小管性酸中毒[1-4]。繼發性FS最常見的病因為藥物相關性[1-4]。阿德福韋酯是一種抗病毒藥物，大劑量用于治療艾滋病，小劑量用于治療慢性乙型肝炎[5]。該藥腎損傷的報道最早見于大劑量(60-120 mg/d)[6]，此后小劑量(10 mg/d)引起的腎損傷導致FS的報道逐漸增多[1-3,7-9]。

回顧本例資料，患者2014年實驗室檢查示低血磷、高血氯、高ALP血癥、尿蛋白(+)，當時已經存在腎小管功能異常及其引起的骨軟化癥狀，由于主管大夫缺乏對該病的認識，誤以為腰椎間盤突出、骨質疏松癥和類風濕疾病所致，使用了骨軟化癥禁用的雙磷酸鹽和降鈣素治療，導致疾病進行性發展，疼痛逐漸加重，逐漸波及雙髖關節、腰骶部和季肋部，不能行走及翻身，嚴重影響患者的生活質量。該患者在我科診斷明確后，停用阿德福韋酯并補磷、補鈣、補鉀、糾酸、止痛等對癥治療后，全身疼痛癥狀逐漸緩解，最先緩解的是季肋部，此后腰骶部及下肢疼痛亦逐漸緩解，血尿生化改變逐漸恢復正常，生活完全自理，支持ADV相關性范可尼綜合征繼發骨軟化癥的診斷。

綜上所述，對于長期服用ADV的人群應重視發生范可尼綜合征的可能，應定期監測血尿電解質及尿常規，以便早發現早治療。對于長期服用阿德福韋酯的患者，如出現骨痛應警惕FS所致骨軟化癥的發生，一旦診斷明確，及早停藥并對癥治療，受損的腎功能常逐漸恢復。因此，提高臨床醫師對該病的認識，及早發現和治療FS能顯著改善患者預后。另外，在用該藥前，應向患者充分告知該藥的相關不良反應，避免患者出現相關癥狀后盲目就診，導致漏診、誤診及延誤診治。

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梁登耀，女，1992-02生，在讀碩士，E-mail:13241047677@163.com

2016-08-25

R512.6

B

1007-6611(2016)11-01046-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.11.021