肝臟局灶性結節性增生的臨床診療分析

孫 超， 楊欣榮， 史穎弘， 徐 泱， 邱雙健， 孫惠川， 王 燕， 周海英， 周 儉， 樊 嘉

復旦大學附屬中山醫院肝外科，復旦大學肝癌研究所，上海 200032

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·論 著·

肝臟局灶性結節性增生的臨床診療分析

孫 超， 楊欣榮*， 史穎弘， 徐 泱， 邱雙健， 孫惠川， 王 燕， 周海英， 周 儉， 樊 嘉

復旦大學附屬中山醫院肝外科，復旦大學肝癌研究所，上海 200032

目的： 探討肝臟局灶性結節性增生(focal nodular hyperplasia，FNH)患者的臨床特點、影像和病理學特征及臨床診治。方法： 回顧性分析復旦大學附屬中山醫院2006年6月至2014年7月期間進行手術切除252例FNH患者臨床資料，并選取典型病例，從影像學、病理學等方面與其他肝臟良、惡性腫瘤進行對比和分析。結果： 252例患者中，172例患者經彩超檢查，擬診斷為FNH者111例，診斷符合率為64.53%；98例患者行超聲造影檢查，明確診斷為FNH者82例，診斷符合率為83.67%；45例患者行CT平掃加增強檢查，明確診斷為FNH者31例，診斷符合率為68.9%；142例患者行MRI檢查，明確診斷為FNH者110例，診斷符合率為77.5%。免疫組化標志物檢查顯示，CK7、CK19、CD34、GS在252例患者中陽性率分別為78.97%、71.03%、80.95%、38.89%，并呈特征性表達。結論： FNH在影像學上表現出特征性的中央瘢痕改變，可以結合患者的臨床表現及病理表型，提高與其他肝臟腫瘤鑒別的準確性。在FNH的診治過程中，增強MRI結合超聲造影可以提高FNH的診斷準確率。對于臨床癥狀明顯、短期內病灶顯著增大或出現病灶內出血、與肝腺瘤及肝細胞癌鑒別困難者，則需考慮手術切除。

肝臟局灶性結節性增生；肝臟腫瘤；鑒別診斷

肝臟局灶性結節性增生(focal nodular hyperplasia，FNH)是一種少見的肝臟良性腫瘤，其發病率為0.6%～3%[1]。在臨床上，由于其發病率較低，且與肝血管瘤(hepatic hemangioma)、肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝腺瘤(hepatocellular adenoma，HCA)等肝臟良、惡性腫瘤鑒別困難，常易導致誤診。本研究回顧性分析我院2006年6月至2014年7月期間進行手術切除的252例FNH患者的臨床資料，從影像學、病理學等方面與其他肝臟良、惡性腫瘤進行對比及分析，旨在為FNH的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集復旦大學附屬中山醫院2006年6月至2014年7月期間進行根治性切除手術的252例FNH患者臨床資料。納入標準：經過病理學證實為FNH患者。252例FNH患者中，男性150例，女性102例；年齡15～71歲，平均(33.3±9.1)歲，其中≤50歲者占76.39%。102例女性患者中，≤50歲者92例，占90.2%(92/102)；≤30歲者52例，占50.1%(52/102)；其中服用避孕藥物或激素類藥物者36例，占35.29%。

1.2 檢查與檢驗 典型病例收集腹部B超、CT、MRI平掃加增強檢查等影像學資料，并獲取其病理切片，從影像學、病理學等方面與其他肝臟良、惡性腫瘤進行對比、分析。

2 結 果

2.1 FNH患者的臨床特征及實驗室檢查 252例FNH患者中，有210例(83.3%)患者為體檢發現，250例(99.2%)患者為Child分級A級，42例(16.7%)患者有臨床癥狀。在42例有臨床癥狀的患者中，28例(11.1%)表現為上腹部不適患者，9例(3.57%)表現為腹部腫塊，80例伴有肝功能異常(主要表現為ALT或AST的輕度升高)。252例FNH患者中，AFP、HBsAg陽性率及合并肝硬化率分別為0.40%、3.17%、1.59%。FNH患者的詳細情況見表1。

表1 FNH患者的臨床及病理學特征 [N=252, n(%)]

2.2 FNH典型病例的影像學表現及與其他肝臟腫瘤的鑒別

2.2.1 FNH患者超聲及超聲造影檢查結果 252例患者中，我們獲得了172例患者的明確彩超診斷報告，彩超擬診斷為FNH者111例，診斷符合率為64.53%(111/172)。在本組患者中，我們收集了98例患者的超聲造影報告并進行了分析，其中明確診斷為FNH者82例，符合率為83.67%(82/98)。FNH患者在注射造影劑后，病灶開始呈放射狀增強，門脈期及延遲期均呈稍高回聲改變(圖1)。

2.2.2 FNH患者CT及MRI檢查表現 252例患者中，45例患者行CT平掃加增強，其中明確診斷為FNH者31例，CT平掃加增強診斷符合率為68.9%(31/45)；142例患者行MRI檢查，其中明確診斷為FNH的患者110例，MRI診斷符合率為77.5%(110/142)。MRI的診斷符合率高于CT及彩超，并且可以獲得更多的診斷信息。

圖1 FNH患者超聲造影檢查表現

2.2.3 FNH患者及其他肝臟良、惡性腫瘤患者典型病例的影像學表現 FNH患者CT平掃肝臟可見圓形稍低密度灶，邊界較清，中心可見更低密度的瘢痕灶(圖2A)。增強掃描時，病灶迅速強化，動脈期呈明顯的高密度，中心瘢痕未見明顯強化(圖2B)；門脈期可見密度仍稍高于周圍肝臟，中心瘢痕仍呈低密度(圖2C)。FNH患者MRI T2WI平掃顯示病灶與周圍肝組織比較，呈等信號或稍高信號，中央瘢痕呈高信號(圖2D)，動脈期增強造影，病灶強化明顯(圖2E)，延遲期，病灶呈等信號，周圍可見明顯的環形包膜樣強化(圖2F)。而HCC患者MRI T2WI平掃為高信號，動脈期病灶強化明顯，延遲期呈低信號或等信號，包膜強化見于各期，門脈期和延遲期強化較明顯(圖2G～2I)。肝血管瘤多為海綿狀血管瘤(hepatic cavernous hemangioma)，磁共振T2WI表現為特征性的“燈泡征”，動脈期可見病灶邊緣不規則強化，門脈期強化更明顯，可見造影劑從腫瘤邊緣向中央填充(圖2J～L)。HCA患者磁共振T2WI因脂肪抑制腫瘤，表現為高信號，動脈期病灶強化，門脈期病灶強化減退(圖2M～O)。

2.3 FNH典型病例的病理學表現及與其他肝臟腫瘤的鑒別

2.3.1 FNH患者及其他肝臟良、惡性腫瘤患者病理學形態表現 在鏡下，FNH患者切片顯示，纖維結締組織將肝組織包繞成大小不等、形狀不規則的結節狀的“假小葉結構”，與肝硬化類似；間隔內可見大小不同的畸形血管、增生的小膽管等結構(圖3A)。HCC患者切片顯示肝細胞異型明顯，可見核分裂相，并且有明顯增厚的肝板，匯管區消失(圖3B)。HCA患者切片可見大量炎癥細胞浸潤，血竇擴張(圖3C)。

2.3.2 FNH患者免疫組化表現 CK7在增生的小膽管中呈強陽性表達，陽性率為78.97%(199/252),并且在結節內鄰近纖維間隔處的少量肝細胞也有陽性表達(圖4A)；CK19在結節內肝細胞及纖維間隔中增生的小膽管表達陽性，陽性率71.03%(179/252，圖4B)；CD34在結節內的血竇內皮細胞及纖維間隔中的血管內皮細胞表達陽性，陽性率為80.95(204/252，圖4C)；98例患者呈GS地圖狀陽性表達，占38.89%(圖4D)。

3 討 論

FNH是一種少見的肝臟良性實質性占位性病變，與HCA等病灶不同，70%的FNH患者可通過影像學檢查被發現，繼而可通過細針穿刺或空心針活檢能進一步明確診斷[3]。相關文獻[4]中的統計數據表明，FNH患者年齡范圍多為20～50歲，且好發于青年女性。本組患者的平均年齡為(33.3±9.1)歲，與相關報道[4]較一致，但是本組患者男女比例為1.47∶1，與文獻報道[4]略有差別。有文獻[4-6]指出，女性患者FNH可能與避孕藥物的使用或接受雌孕激素治療、處于妊娠期等有關；且相關激素特別是雌激素的應用，可導致其血管異常增生、刺激肝細胞生長，從而形成局灶性結節性增生。我們這組女性患者中，服用激素或避孕藥物者占35.29%，比例較高，與上述研究[4-6]結果一致。

圖2 FNH患者及其他肝臟良、惡性腫瘤患者的影像學檢查結果

A～C： FNH患者CT平掃及增強； D～F： FNH患者MRI平掃及增強； G～I： HCC患者MRI平掃及增強； J～L： 肝血管瘤患者MRI平掃及增強； M～O： HCA患者平掃及增強

圖3 FNH患者及其他肝臟良、惡性腫瘤患者的病理學表現

圖4 FNH免疫組化表現

FNH患者繼發腫塊破裂、出血、感染及惡變的概率并不高。但病灶一旦出現迅速增生或破裂出血，可誘發不良反應[7-10]。而多數FNH患者的臨床癥狀不明顯，少數患者伴有上腹不適等癥狀[11]。在本組研究中，我們發現ALT、AST、GGT升高的患者分別占總人數的53.7%、31.5%、40.5%，總膽紅素異常的患者占19.8%。這可能是由于肝內膽管受到壓迫,導致肝內膽汁淤積,造成肝功能異常有關[12]。本組中，未發現腫瘤破裂出血的病例。此外，原發性肝癌患者往往有乙肝背景，并伴有AFP升高以及合并肝硬化。因此，患者是否乙肝病毒感染可作為FNH和原發性肝癌的鑒別診斷依據。

FNH患者通常在超聲體檢時發現，盡管多譜勒超聲有助于顯示瘢痕內從中央輻射至周圍的滋養動脈，但檢查者一般將低回聲的肝占位懷疑為發生率很高的原發性肝癌，故常須依賴CT、MRI進一步做定性檢查。近年來，隨著超聲造影技術的運用可以進一步提高超聲的診斷準確率。研究[13]表明，對于直徑小于1 cm肝占位的鑒別診斷，超聲造影顯著優于常規超聲和螺旋CT。FNH患者CT檢查顯示為等密度或低密度包塊，少數病變呈現低密度中央瘢痕，可與HCA、HCC等疾病進行鑒別。在增強掃描時，病灶迅速強化，在動脈期呈現中央低密度的“星狀”瘢痕為其特異性表現[14]。文獻[15]報道，MRI診斷FNH的敏感性(70%)和特異性(90%)高于B超和CT。我們在研究分析中也發現，MRI較之CT，能夠獲得更多的診斷信息，對于肝臟腫瘤的定性更加準確，能夠提高鑒別診斷的成功率。因此，同時結合兩種或以上影像學診斷手段可以提高FNH的準確率。

病理檢測是診斷FNH的金標準。雖然隨著超聲穿刺技術的發展，穿刺活檢技術應用越來越廣泛，對于高度懷疑FNH的患者，可以考慮采用穿刺活檢來最終明確診斷。但是，有時FNH與其他惡性腫瘤很難鑒別，若腫瘤是惡性的話，可能會導致腫瘤播散，同時穿刺可能導致出血及其他器官損傷的可能，因此在實際操作中需要慎重選擇。FNH的病理特征為病灶中央可見星狀瘢痕樣纖維組織，形成間隔并向四周放射而分隔腫塊；纖維組織底部可見異常變粗的動脈，纖維間隔內含有增生的膽管及血管。肝細胞形態正常，并圍繞富于膽管和血管的纖維結締組織間隔生長，間隔內有單核細胞浸潤，并可見Kupffer細胞；失去正常肝小葉結構，膽管往往失去正常形態[16]。有研究[5]指出， FNH無包膜，但在本組病例中有78例(30.95%)FNH患者在術中可發現病灶有完整或不完整的包膜樣改變，分析其原因，可能是病灶周圍受壓、肝間質增厚、纖維化并且發生玻璃樣變性所致。在影像學上包膜樣強化是HCC的特征性表現，因此出現有假包膜的FNH在影像診斷時需與HCC仔細鑒別[17]。免疫組化標志物研究發現，CK7在增生的小膽管中呈強陽性表達，陽性率為78.97%，而CK19在結節內肝細胞及纖維間隔中增生的小膽管表達陽性，陽性率71.03%，該研究結果更加證實了FNH良性腫瘤的本質，腫瘤的內部有豐富的膽管系統，較之惡性腫瘤內部豐富的異型性腫瘤細胞，更加利于FNH與HCC等肝臟惡性腫瘤相鑒別。

FNH是良性腫瘤，無潛在惡變可能。本組252例患者，在切除腫瘤后，經長期隨訪均未發生復發或轉移。252例患者中，193例患者腫瘤直徑<5 cm，因此建議腫瘤<5 cm且診斷明確的FNH患者可以考慮先保守治療。但若患者臨床癥狀明顯、病灶短期內顯著增大或病灶內出血、與HCA及HCC等難以鑒別時，則考慮以手術切除為主。由于孕期激素水平變化可能會對腫瘤造成影響，對于診斷較為明確的育齡期女性，也主要采用手術切除的方法。在實際臨床操作中，也要重視術前活檢以及術中快速病理檢查的應用，在保證手術切緣距離的同時，盡量減少大塊肝臟切除，減少術后并發癥的發生。隨著微創技術的不斷進步，腹腔鏡切除可以帶來更好的治療效果，同時更有利患者快速康復[18]。

另外，在本研究的臨床資料的整理和發掘中，我們發現有1例患者首次手術時術后病理診斷為FNH，2年后肝臟再發腫瘤術前考慮是FNH復發，但是術后病理診斷顯示為HCA。3年后，該患者隨訪又提示“腫瘤復發”，再次手術切除后病理診斷提示為HCA。這提示我們應該警惕FNH可與其他肝臟良、惡性腫瘤合并發生的可能。

總之，隨著影像學診斷技術的發展，FNH檢出率越來越高。在FNH的診治過程中，增強MRI結合超聲造影可以提高FNH的診斷準確率。對于臨床癥狀明顯、病灶短期內顯著增大或病灶內出血、與HCA及HCC鑒別困難者，則需考慮手術切除。

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[本文編輯] 曉 璐

Retrospective analysis on diagnosis and treatment of patients with focal nodular hyperplasia

SUN Chao, YANG Xin-rong*, SHI Ying-hong, XU Yang, QIU Shuang-jian, SUN Hui-chuan, WANG Yan, ZHOU Hai-ying, ZHOU Jian, FAN Jia

Department of Liver Surgery, Liver Cancer Institute of Fudan University, Zhongshan Hospital, Shanghai 200032, China

Objective： To study the clinical features, imaging and pathological characteristics, as well as the clinical diagnosis and treatment of patients with hepatic focal nodular hyperplasia (FNH). Methods： Retrospective analysis was used in observing the clinical data of the 252 cases of FNH patients experiencing the surgical removal in Zhongshan hospital affiliated to Fudan University during June 2006 to July 2006, among which the typical cases were selected for the comparison of imaging and pathologic features with benign and malignant tumor. Results： 252 cases of FNH patients were recruited, 150 cases of male and 102 cases of female, the sex ratio of 1.47∶1, age from 15 to 71 years old, average age 33.3±9.1. 42 patients in this group manifested clinical symptoms, accounted for 16.7%, among them 28 cases (11.1%) of patients with abdominal discomfort and 9 cases (3.57%) patients with abdominal neoplasm. 80 patients manifested abnormal liver function, mainly showing moderately elevated ALT and AST; 99.2% of patients was classified as Child-Pugh A. The rate of 252 FNH patients showing AFP, HBsAg positive combined with hepatic cirrhosis were 0.40%, 3.17%, and 1.59%, respectively. Among the 252 patients, 172 cases had ultrasound diagnostic report showing a total of 111 patients diagnosed with FNH (coincidence rate: 64.53%); 98 cases had ultrasound contrast showing 82 patients with a clear diagnosis of FNH (coincidence rate: 83.67%); 45 cases had routine and enhancement CT showing 31 patients with a clear diagnosis of FNH (coincidence rate: 68.9%); 142 cases had MRI showing 110 patients with a clear diagnosis of FNH (coincidence rate: 77.5%). The positive rate of immunohistochemical markers CK7, CK19, CD34 and GS in 252 patients were 78.97%, 71.03%, 80.95%, 38.89%, respectively, all manifesting characteristic expression. Conclusions： Combined with its clinical manifestation and pathological phenotypes, the characteristic of central scar changes of the FNH patients in imaging can improve the accuracy of differential rate with other hepatic tumor. In the process of diagnosis and treatment of FNH, enhanced MRI combining with contrast-enhanced ultrasound can improve the diagnostic accuracy of FNH. For those with significant clinical symptoms, rapid progression in lesions, focal hemorrhage or difficulties to identified with hepatic adenoma and hepatocellular carcinoma (HCC), surgical resection should be considered.

focal nodular hyperplasia (FNH); hepatic tumors; differential diagnosis

2016-08-18 [接受日期] 2016-10-08

國家自然科學基金(81472676)，上海市科委項目(14DZ1940300，14411970200).Supported by National Natural Science Foundation of China (81472676) and Foundation of Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (14DZ1940300,14411970200).

孫 超，碩士. E-mail: 384890719@qq.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: yang.xinrong@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160882

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