索拉非尼聯合立體定向精確放療治療肝癌肺轉移療效觀察

尹小蘭, 許 青

同濟大學醫學院，上海 200092

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·論 著·

索拉非尼聯合立體定向精確放療治療肝癌肺轉移療效觀察

尹小蘭, 許 青*

同濟大學醫學院，上海 200092

目的： 觀察靶向藥物索拉非尼(sorafenib)聯合立體定向精確放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)治療原發性肝癌(HCC)肺轉移的臨床療效和不良反應，評價聯合治療的安全性。方法： 將2011年6月至2013年6月收治的60例HCC伴肺轉移患者分2組，聯合治療組30例，行索拉非尼聯合SBRT；對照組30例，僅行SBRT。比較兩組患者治療結束3個月的短期療效及不良反應以及長期療效(1年、2年生存率及中位生存期)。結果： 治療后3個月隨訪，聯合治療組總有效率80.2%，顯著高于對照組(73.3%)(P=0.045);聯合治療組中位疾病進展時間為8.5個月；對照組為4.6個月，具有統計學差異(P=0.02)；聯合治療組1年、2年生存率分別為53.3%(16/30)、30%(9/30)；對照組1年、2年生存率分別為46.7%(14/30)、20%(6/30)；聯合治療組中位生存時間為13.2個月，對照組為11.8個月，兩組差異有統計學意義(P=0.019)；兩組患者毒性反應均可耐受，無嚴重不良反應。結論： 索拉非尼聯合SBRT與單純SBRT組相比，可顯著提高HCC肺轉移的疾病進展時間和中位生存期，且無明顯嚴重不良反應的發生。

立體定向放射治療；索拉非尼；原發性肝癌；肺轉移；聯合治療

原發性肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人們的健康。有資料[1-3]顯示，全球大約每年有50萬人罹患HCC。其中我國的新發病例大約占一半以上，每年約有11萬人死亡，占全世界HCC死亡人數的45%[4-5]?？梢娢覈鳫CC的高發趨勢已十分嚴峻，應引起足夠重視。目前，隨著外科和影像技術的發展，HCC的預后有了一定程度的改善，但其治療療效仍不盡如人意。外科手術治療是HCC患者的首選有效的治療方法，但由于HCC的起病較為隱匿，早期癥狀通常不典型，至發現時往往已為中晚期，因此超過70%的HCC患者伴有門靜脈高壓或者多中心病變的疾病進展表現，大部分患者喪失了最佳手術治療時機[6-7]。而高復發率和過早遠處轉移是治療HCC的一大困境[6-7]。HCC肝外轉移最常見的部位是肺。目前，對于HCC伴肝外轉移的患者，主要的治療方式有手術、動脈栓塞化療、化療、放療、靶向治療、免疫治療及中醫中藥治療等[8-9]。近年來，多項研究[10-12]顯示，立體定向精確放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)治療原發性HCC伴或不伴肝外轉移有較好的療效和較小的不良反應，是失去手術機會原發性HCC及HCC伴肝外轉移的有效治療手段之一。靶向藥物索拉非尼是目前為止唯一被證明能延長HCC患者生存期的系統性治療藥[13]。

為探討HCC伴肺轉移患者的治療，本研究選取2011年6月份至2013年6月解放軍第411醫院放療科收治的60例患者為研究對象，并分成2組。一組患者行索拉非尼聯合體部SBRT，一組患者單獨行SBRT。收集治療前后的臨床及影像學資料并進行分析，比較兩組患者治療結束3個月的療效效果及不良反應、長期療效(1年、2年生存率及中位生存期)以及隨訪情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 自2011年6月1日至2013年6月30日，選取符合條件的HCC患者60例為研究對象，其中男性54例、女性6例；年齡25～75歲，中位年齡55歲；病理證實46例、臨床診斷14例。所有的患者診斷均符合2001年9月份廣州全國肝癌學術會議制定的《原發性肝癌的臨床診斷與分期標準》，且均證實為HCC肺轉移(無其他部位轉移)(巴塞羅那分期均屬BCLC C期)。其中經上腹部MRI增強等影像學檢查證實肝臟無病灶或病灶控制良好35例，肝臟病灶未控25例。肺轉移的確診主要依據CT或PET-CT，其主要表現為肺野內的占位陰影，邊緣清晰，分布兩肺或局部限于一側肺野或肺葉，可伴或不伴臨床癥狀。按患者意愿分聯合治療組和對照組，每組30例，其中聯合治療組行索拉非尼聯合SBRT(伽瑪刀)；對照組僅行SBRT。兩組HCC患者的資料均衡性比較如表1所示。兩組的性別、年齡、治療前體力活動狀態(performance status,PS)評分、Child-Pugh分級、甲胎蛋白(AFP)水平、肺部結節大小、個數、白細胞計數WBC、肝臟病灶情況等方面差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 對照組患者采用SBRT，即伽瑪刀治療。通過OUR-QGD型體部立體定向精確放射治療系統對肝臟未控病灶和肺轉移病灶進行治療，根據患者的病灶部位選擇合適體位仰臥或俯臥于CT定位模擬架的三維立體定向體架中的負壓袋內，固定好體位，抽至真空固定軀體，仔細核對定位架數據，以3～5 mm層厚在CT下對病灶進行完整掃描，掃描結束后記錄N型尺數據，再次仔細核對定位尺數據及患者體表標記點的X、Y、Z坐標值，并詳細紀錄每一個數據(精確到毫米)，將CT下獲取的影像學圖像資料和坐標值詳細數據輸入TPS治療計劃系統進行計劃制定及圖像重建，勾畫腫瘤臨床靶區(clinical target volume，CTV)及計劃靶區(planning target volume，PTV)，在冠狀面上對采用單靶點或多靶點進行擬合(盡可能避免多靶點數和大號準直器)，并用50%～60%處方等劑量曲線包繞PTV，用60%～80%劑量曲線包裹95%以上的，以50%或60%劑量線作為處方劑量曲線。根據病灶的大小、部位、周圍危及器官、組織放射敏感性等多種因素選擇合適的治療單次劑量、總劑量、分割次數等。腫瘤臨床靶區為肺轉移病灶和(或)肝內病灶。單次劑量300～550 cGy, 1次/d，治療2次休息1次或隔日治療，治療總次數8～13次，累計總劑量3 600～4 500 cGy。

1.2.2 聯合治療組 聯合治療組行索拉非尼聯合SBRT。SBRT的方法與對照組一致。索拉非尼治療：30例患者在SBRT治療前1周或同時開始口服甲苯磺酸索拉非尼(多吉美)，400 mg/次，2次/d，間隔12 h，進食1 h前或進食2 h后服藥；連續不間斷用藥至少8周，如出現Ⅲ期或Ⅳ期限制性不良反應，酌情劑量減半，必要時予以停藥。

兩組患者均于放療前、放療結束后檢查血常規、生化常規、AFP等，并于放療結束后每3個月復查胸部CT增強及(或)上腹部磁共振增強，每6個月復查頭磁共振增強及骨掃描，詳細紀錄腫瘤大小及腫瘤進展情況變化。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.3 觀察指標

1.3.1 治療結束3個月后進行療效及不良反應評估 (1)參照RECIST1.1標準進行療效評估。完全緩解(CR)為所有的病灶均消失并維持4周，無新病灶；部分緩解(PR)為病灶最長直徑總和減少≥30%，并維持4周；疾病穩定(SD)為病灶縮小總直徑沒有達到部分緩解或直徑增加未達疾病進展；疾病進展(PD)為病灶直徑大小總和增加≥20%或出現新發病灶。根據患者的3個月復查的影像學結果，分別參考RECIST標準進行肝臟及肺部病灶療效評價，以CR+PR計算總有效率。(2)SBRT及索拉非尼的不良反應評估。參考放射治療腫瘤協作組制定的急性放射損傷分級標準評估急性放療不良反應，早期反應為自放射治療開始日起至90 d內出現的放射反應，晚期放射反應為放射治療后90 d后出現的放射反應。骨髓抑制根據WHO制定的標準分0～4級。藥物不良反應參考美國國家癌癥研究所通用不良反應評定標準第3版(NCI-CTCAE version 3.0)，分級0～4級。

1.3.2 長期療效評估 首次治療后每3個月復查上腹部CT增強或上腹部MRI增強和胸部增強CT，或有病情變化時復查。血常規、生化常規、AFP治療結束后及每月復查1次，收集患者隨訪數據，跟蹤患者的生存狀況，直至死亡或失訪，計算兩組患者的疾病進展時間、總生存期并比較其差異，統計兩組病例的1年、2年生存率及中位生存期，并評估其差異。

1.4 隨訪 隨訪自SBRT結束開始，截至2015年6月30日。隨訪率為96.7%(58/60)，失訪2例，兩組各失訪1例，失訪人數均按死亡人數計算。

2 結 果

2.1 兩組患者的近期療效評估 聯合治療組患者的治療有效率為80%(24/30)；單純放療組為73.3%(22/30)，差異有統計學意義(P=0.045)。

2.2 兩組患者不良反應的比較 治療期間，患者均出現不同程度的疲乏、食欲下降、惡心等不良反應，經對癥處理后，治療結束后2～3周后癥狀基本能緩解。治療前患者的WBC計數為(4.79±0.24)×109/L，治療后為(4.32±0.22)×109/L，差異有統計學意義(P=0.015 8)。其中29例患者存在脾功能亢進，與無脾功能的患者相比，治療前后患者粒細胞的變化差異無統計學意義(P>0.05)。

聯合治療組患者中Ⅲ級骨髓抑制1例，無Ⅲ級以上骨髓抑制發生；而對照組無Ⅲ級及以上的骨髓抑制發生。聯合治療組患者Ⅰ～Ⅱ級放射性肺炎的發生率為13.3%(4/30)；對照組Ⅰ～Ⅱ級放射性肺炎的發生率為10%(3/30)，無Ⅲ級以上的放射性肺炎發生，兩組患者的差異無統計學意義。聯合治療組出現Ⅰ～Ⅱ級手足綜合征16例(53.3%)、高血壓3例(10%)、肝功能異常2例(6.7%)、腹瀉Ⅰ～Ⅱ級13例(43.3%)，發生Ⅲ級不良反應4例，分別為2例手足綜合征和2例腹瀉。患者予以藥物減半及對癥處理后癥狀緩解，無Ⅳ級不良反應。

2.3 兩組患者的長期療效評估 聯合治療組患者疾病進展時間為8.5個月；對照組為4.6個月，差異有統計學意義(P=0.02)。具體情況詳見圖1。治療組1年、2年生存率分別為53.3%(16/30)、30%(9/30)，中位生存時間為13.2個月；對照組1年、2年生存率分別為46.7%(14/30)、20%(6/30)，中位生存時間為11.8個月，差異有統計學意義(P=0.019),詳細情況見圖2。

圖1 兩組患者的TTP曲線(P=0.02)

圖2 生存曲線對照圖(P=0.019)

3 討 論

原發性HCC是我國常見的惡性腫瘤之一，其相關死亡率僅次于肺癌。每年全球約有74萬新發病例，其中一半在中國，HCC占原發性肝癌的絕大部分，達85%～90%[14]。近年來，隨著診療手段和治療技術的進步，HCC的局部控制率逐步提高，患者的生存期明顯延長。有報道[13, 15]顯示，早期HCC患者通過根治性治療，如手術、射頻消融或肝移植等，患者5年生存率可達到40%～70%。然而，2/3的HCC患者確診時已失去了根治性治療的機會。而接受過根治性手術治療的患者，每年將面臨15%～20%的復發率，5年復發率累計可達80%～90%。且隨著生存期的延長，原發性HCC伴肝外轉移的發生率越來越高。據資料[16]統計，約20%的HCC患者會出現肝外轉移。而HCC患者的尸體檢查顯示，肝外轉移發生率可達40%～73%。

肺是HCC最常見的轉移部位，占肝外轉移的39.5%～53.8%[17]，HCC肺轉移主要好發于伴癌栓患者，約53%的下腔靜脈癌栓患者和18%的門靜脈癌栓患者會出現肺轉移[18]。HCC肺轉移的治療手段很多，目前尚無標準治療方法，主要治療手段有手術、介入、微波或射頻消融、放療及分子靶向治療和系統化療等。有研究[19]認為，肺轉移的成功治療可以明顯延長HCC患者的生存時間。對原發病灶控制，無肺外其他轉移部位轉移的患者行手術切除肺轉移瘤，2年的生存率可達43.5%～53.9%[20]，但手術切除僅限于肝內病灶完全控制，轉移局限于同側肺、且病灶較少的患者。對于復發伴轉移患者，手術并發癥發生率較高(6.2%～68.2%)，且手術風險較大[14]。HCC肺轉移患者的介入診療主要通過肺動脈灌注化療藥物或支氣管動脈灌注化療(BAI)及化療栓塞(BAE)等。有研究[21-22]顯示，接受介入診療，患者生存期較不治者延長。但是單純TACE治療存在供血動脈栓塞不完全，殘存的腫瘤細胞因乏氧、乏營養等導致VEGF高表達，從而使腫瘤侵襲、轉移能力提高，反而成為腫瘤復發轉移的根源[23]。微波或射頻消融作為微創手術治療，近年來也有不少用于轉移性肺癌的報道，但僅適合于轉移病灶少、最好腫瘤<3 cm的病變[24]，且射頻治療有癌組織殘留可能，局部復發率高，存在氣胸、膿腫、皮膚灼傷等多種不良反應。HCC肺轉移屬于Ⅳ期，原則上應該行全身治療，但是HCC沒有療效肯定的化療方案。多中心隨機對照試驗[25]顯示，FOLFOX4組的緩解率和疾病控制率顯著高于多柔比星組(RR:8.6%vs1.4% 6;DCR:47.1%vs26.6%)，但總生存并不理想(FOLFOX4組中位生存期6.4個月vs多柔比星5.0個月，P=0.07)。He等[26]對32例原發性HCC合并有肝外轉移的患者進行卡培他濱和奧沙利鉑化療的前瞻性研究顯示，疾病控制率為62.5%。中位OS時間為9.2個月(95%CI：6.5～17.8)，1年生存率為43.6%(95%CI：29.0～66.0)，且病例量較少，總體療效如何，有待于進一步研究。

放射治療是HCC的主要治療方式之一。傳統放療治療HCC效果欠佳。SBRT是近年來發展起來的精準放射治療手段之一，采用旋轉聚焦照射的原理，具有更好的適形性和更高的局部劑量，同時減少了靶區周圍組織受照射劑量，提高了療效，并降低并發癥的發生率[23]，其療效得到越來越多的肯定。有學者[24]報道的伽瑪刀治療I/II期原發性HCC患者總有效率為80.8%，1年、2年的總體生存率分別為82.7%、75.0%，其他來自美國和日本的報道[29-30]也得到類似令人鼓舞的結果。SBRT治療晚期HCC患者的療效顯著，一個來自韓國的報道[31]顯示，SBRT治療45例HCC晚期患者，中位生存時間達14個月，1年和3年總生存率分別達到了52%和21%。Jang等[32]報道的放射治療治療HCC伴肺、腹膜后淋巴結轉移患者，1年生存率為50.1%。放療能讓進展期HCC患者生存獲益。但放射治療作為一種局部治療存在一定的局限性，同時受照射區域外有播散及區域轉移的風險，提高放射劑量和增大放療面積又可能導致放射性損傷發生。故在精準治療的時代，探討并開展多學科綜合治療具有迫切的現實意義。

分子靶向藥物索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，一方面通過靶向作用于RAF/MEK/ERK信號通道中RAF激酶阻斷腫瘤細胞增殖、抑制凋亡，同時作用于VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-B酪氨酸激酶而發揮血管生成作用[33]，是晚期HCC患者(BCLC C期)標準一線治療藥物，也是目前唯一被證實可讓生存獲益的全身性治療方式。但是索拉非尼的III期臨床實驗[34]顯示，與安慰劑相比，索拉非尼給晚期HCC患者帶來的實際生存獲益時間僅為2～3個月。

本研究通過靶向藥物索拉非尼聯合SBRT和單純SBRT治療HCC肺轉移患者顯示，聯合組治療后短期總有效率為80.2%，高于對照組(73.3%)，短期療效顯著。聯合治療組中位疾病進展時間為8.5個月；對照組為4.6個月，具有統計學差異(P=0.02)；治療組1年、2年生存率分別為53.3%(16/30)、30%(9/30)，中位生存時間為13.2個月；對照組1年、2年生存率分別為46.7%(14/30)、20%(6/30)；中位生存時間為11.8個月，差異有統計學意義(P=0.02)，聯合治療組效果優于單純治療組，與國際上相關報道[35]的HCC肺轉移綜合治療結果一致。索拉非尼能夠協同細胞毒性，增加細胞凋亡的作用；同時，在放療的基礎上，索拉非尼能進一步激活RAS-RAF-MAPK和VEGFR信號通路,使異常血管正常化，改善局部氧供，促進細胞周期同步化，減少不敏感期細胞數，減少腫瘤細胞的放射抵抗(radio-resistance)而增加放療敏感性。綜合治療較單一治療更能讓HCC肺轉移患者生存獲益。

總之，本研究證實，索拉非尼聯合SBRT可延長HCC伴肺轉移患者的無疾病進展時間和生存時間，且嚴重不良反應發生率并未明顯增加，是針對HCC伴肺轉移患者的一種有效的聯合治療方式。但本研究也存在一定的不足，比如樣本數量相對較少，因索拉非尼費用較高，本研究治療選擇為非隨機，且大部分患者肝臟腫瘤控制良好等。故需要更多中心的隨機對照研究加以驗證，以便給晚期HCC患者提供更合理有效的治療選擇。

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[本文編輯] 葉 婷, 曉 璐

Observation of the curative effect of Sorafenib combined stereotactic body radiation therapy in the treatment of primary hepatocellular carcinoma with pulmonary metastasis

YIN Xiao-lan, XU Qing*

School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200092, China

Objective： To observe the curative effect and adverse reaction of Sorafenib combined stereotactic body radiation therapy (SBRT) in the treatment of primary hepatocellular carcinoma (HCC) with pulmonary metastasis, and to evaluate the safety of combine treatment. Methods： Sixty primary HCC patients with pulmonary metastasis were recruited from June 2011 to June 2013. The patients were equally divided into combine treatment group, which received Sorafenib combined SBRT treatment and control group with only SBRT treatment. The curative effect, adverse reaction after three months of treatment, and long-term curative effect (1 year, 2 years survival rate and median survival time) were compared between two groups. Results： After a three months of follow-up, the total efficiency rate of combined treatment group was 80.2%, which was significantly higher than control group of 73.3%(P=0.045). The median time to progression in combined treatment group was 8.5 months, and control group was 4.6 months (P=0.02). The one year survival rate in combined treatment was 53.3%(16/30), two year survival rate was 30%(9/30); and in control group, one year survival rate was 46.7%(14/30), two year survival rate was 20%(6/30). The median survival time of combined treatment group was 13.2 months, and that of control group was 11.8 months(P=0.019). The toxicity in the two groups was tolerated, and no serious adverse reactions occurred. Conclusions： The Sorafenib combined with SBRT can improve the time to progression and median survival time of HCC patients with pulmonary metastasis without increasing the incidences of adverse events.

stereotactic body radiation therapy; Sorafenib; primary hepatocellular carcinoma; pulmonary metastasis; combined treatment

2016-03-21 [接受日期] 2016-08-31

國家自然科學基金 (81372749). Supported by National Natural Science Foundation of China(81372749).

尹小蘭,碩士,主治醫師.E-mail：11304090@qq.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-66313384, E-mail: qingxu1807@hotmail.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160309

R 815.2

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