低分子肝素誘導的血小板減少癥一例及文獻分析

李小晴，龐穎穎，許啟霞

?

·病例研究·

低分子肝素誘導的血小板減少癥一例及文獻分析

李小晴，龐穎穎，許啟霞

肝素誘導血小板減少癥(HIT)是指使用肝素或低分子肝素后引起的血小板減少，伴或不伴血栓形成。肝素或低分子肝素在臨床應用廣泛，連續使用超過4 d時HIT的發病率為0.2%～5.0%。本文分析1例肺栓塞患者在使用低分子肝素治療過程中多次出現血小板減少的臨床資料，并結合相關文獻進行復習，分析HIT的發病機制、臨床特征、診斷依據及防治措施。

血小板減少；肝素,低分子量；肺栓塞；肝素誘導血小板減少癥；治療

李小晴，龐穎穎，許啟霞.低分子肝素誘導的血小板減少癥一例及文獻分析[J].中國全科醫學，2016，19(36)：4524-4527,4532.[www.chinagp.net]

LI X Q,PANG Y Y,XU Q X.Thrombocytopenia induced by low molecular heparin:study of one case and literature analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(36)：4524-4527,4532.

肝素誘導血小板減少癥(HIT)是肝素類藥物治療的并發癥，其典型臨床表現為血小板計數降至150×109/L以下或者較用藥前最高水平減少50%以上。血小板計數減少一般發生在肝素應用后第5～14天，而停用肝素后血小板計數一般可在1周內恢復。約有50%的HIT患者出現血栓并發癥[1]，造成肢體或重要器官的栓塞壞死，是危及患者生命的重要并發癥[2-3]。肝素或低分子肝素在臨床上應用廣泛，而低分子肝素誘發的血小板減少相對較少，現將蚌埠醫學院第一附屬醫院經治的1例低分子肝素誘導的HIT患者的診療過程報道如下。

1 病例簡介

患者，女，農民，62歲，以“活動后胸悶、氣促3個月，加重1 d”為主訴于2015-11-25入住本院。入院3個月前患者無明顯誘因出現活動后胸悶、氣促，入當地醫院給予對癥治療，癥狀緩解后出院。患者于2015-11-16再次出現活動后胸悶，較前加重，入住亳州市蒙城縣第一人民醫院，血氣分析示：pH值7.42，二氧化碳分壓(PaCO2) 32.2 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，氧分壓(PaO2)41.2 mm Hg，血氧飽和度(SpO2)74.9%，碳酸氫根(HCO3-) 20.9 mmol/L，K+3.1 mmol/L，Na+139 mmol/L；D-二聚體 0.5 mg/L；心電圖示Ⅰ導聯S波及Ⅲ導聯Q波、T波倒置。當地醫院考慮“肺栓塞”，給予華法林、低分子肝素鈣抗凝治療，2015-11-25(抗凝治療10 d)患者下床如廁時出現呼吸困難，氣促，面色蒼白，口唇紫紺。行胸部CT(2015-11-25)示：胸廓對稱，雙肺未見占位性病變，縱隔居中，雙側胸腔未見積液陰影(見圖1)；腹部超聲(2015-11-25)示：膽囊結石。為求進一步治療轉本院呼吸重癥監護病房(RICU)。患者既往“高血壓”病史3個月，血壓最高為190/110 mm Hg，口服降壓藥治療，血壓控制尚可。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏78次/min，呼吸26次/min，血壓148/90 mm Hg，意識清晰，頸靜脈充盈，雙肺叩診呈清音，未聞及干、濕性啰音，心率78次/min，心律齊，右房室瓣區可聞及Ⅱ～Ⅲ級收縮期雜音。腹軟，肝頸反流征(+)，肝區輕壓痛，腹部無反跳痛，雙下肢無水腫。

入院后輔助檢查：(1)動脈血氣分析(2015-11-25，未吸氧)示：pH值7.50，PaCO224.0 mm Hg，PaO252.0 mm Hg，SpO290.0%，HCO3-18.7，K+3.7 mmol/L，Na+134 mmol/L，乳酸(Lac)3.0 mmol/L。(2)入院心電圖示Ⅰ導聯S波及Ⅲ導聯Q波、T波倒置，V1～V5導聯T波倒置。(3)胸部CT肺動脈造影(CTPA)(2015-11-27)示雙肺可見毛玻璃樣密度增高影，肺動脈主干及其分支血管未見明顯充盈缺損，肺動脈主干增粗，右心室增大(見圖2)。(4)心臟彩超(2015-11-27)示肺動脈高壓(估測75 mm Hg)、右心擴大、多瓣膜反流(見圖3)。結合患者病史及相關檢查，高度懷疑患者為“肺栓塞，慢性栓塞性肺動脈高壓”。但患者胸部CTPA陰性，入院時一般情況較差，病情重，呼吸困難，不宜行進一步檢查。患者院外抗凝治療約10 d，入院后血小板計數減少，最低21×109/L，予以吸氧、降低肺動脈壓及支持治療，考慮血小板減少可能是新鮮血栓形成引起的消耗性血小板減少，監測出血情況。建議采用新型抗凝藥治療，但患者家屬對診斷仍有疑慮暫時未使用。2015-12-05患者血小板計數升至80×109/L，予以預防量的低分子肝素鈣抗凝治療(5 000 U/次，1次/d)。2015-12-07行肺血流灌注掃描提示：雙肺顯影，雙肺放射性分布彌漫性不均，以右肺為著，其內可見散在分布放射性稀疏及缺損區，診斷肺栓塞(見圖4)。但2015-12-08血小板計數為71×109/L，遂停用低分子肝素鈣，予以新型抗凝藥利伐沙班(15 mg/次，2次/d)抗凝治療，治療過程中患者自覺癥狀緩解明顯，可以下床少許活動。2015-12-11血小板計數恢復到148×109/L，因利伐沙班費用較為昂貴，遂改為低分子肝素鈣聯合華法林抗凝治療，同時根據凝血功能調整藥物劑量，低分子肝素抗凝過程中患者再次訴胸悶、氣促較前加重，2015-12-21復查心臟彩超示肺動脈高壓(估測100 mm Hg)、右心擴大、多瓣膜反流(見圖5)。監測D-二聚體一過性反彈升高，血小板計數進行性下降，至2015-12-22血小板計數為72×109/L，考慮為使用低分子肝素誘導的血小板減少癥，并可能發生新的血栓事件。立即停用低分子肝素鈣，當時因國際標準化比值(PT-INR)為2.03，已達標，遂繼續口服華法林(3.75 mg，1次/晚)。2015-12-24復查血常規血小板計數為151×109/L。2015-12-26患者癥狀好轉，PT-INR為2.19，予以出院。

2 討論

本例患者活動后胸悶、氣促3個月，加重1 d，院外考慮肺栓塞，入本院后胸部CTPA陰性，但臨床高度懷疑肺栓塞，予以進一步檢查，肺動脈灌注掃描示雙肺顯影，雙肺放射性分布彌漫性不均，以右肺為著，其內可見散在分布放射性稀疏及缺損區，診斷為肺栓塞。在肺栓塞診治過程中，給予抗凝治療，出現血小板的減少，同時D-二聚體進行性升高，起初考慮是新鮮血栓形成引起的消耗性血小板減少，未考慮是HIT。患者院外疑診肺栓塞時予以低分子肝素鈣抗凝治療10 d，入本院時血小板計數最低降至21×109/L，D-二聚體從0.5 mg/L漸升；在血小板計數上升至80×109/L時，第2次使用預防劑量的低分子肝素鈣，第4天復查血小板計數減到71×109/L，此時因肺動脈灌注掃描已明確診斷肺栓塞，停用低分子肝素鈣后改用利伐沙班治療；利伐沙班治療后患者一般情況改善，血小板計數升至148×109/L。第3次使用治療劑量的低分子肝素第8天出現血小板計數減低，到第11天時血小板計數降至用藥前的50%以下，并且患者訴胸悶、氣促有所加重，這時才考慮此前的血小板計數減少和癥狀反復可能是低分子肝素誘導了HIT及血栓事件的發生。停用低分子肝素更換其他抗凝藥后血小板均很快恢復正常，D-二聚體亦呈下降趨勢。后經過積極治療患者癥狀好轉出院。

注：未見明顯異常

圖1 胸部CT檢查結果(2015-11-25)

Figure 1 Results of chest computed tomography (2015-11-25)

注：雙肺可見毛玻璃樣密度增高影，肺動脈主干及其分支血管未見明顯充盈缺損，肺動脈主干增粗，右心室增大

圖2 胸部CTPA檢查結果(2015-11-27)

Figure 2 Results of chest CTPA (2015-11-27)

注：肺動脈高壓(估測75 mm Hg)、右心擴大，左房室瓣、主動脈瓣少量反流，右房室瓣大量反流

圖3 心臟彩超檢查結果(2015-11-27)

Figure 3 Results of echocardiography (2015-11-27)

注：雙肺顯影，雙肺放射性分布彌漫性不均，以右肺為著，其內可見散在分布放射性稀疏及缺損區，考慮肺栓塞可能

圖4 肺血流灌注掃描結果(2015-12-07)

Figure 4 Results of pulmonary perfusion scan (2015-12-07)

注：肺動脈高壓(估測100 mm Hg)、右心擴大、瓣膜反流較前增多

圖5 心臟彩超檢測結果(2015-12-21)

Figure 5 Results of echocardiography (2015-12-21)

2.1 HIT的流行病學 HIT是肝素治療過程中出現的一種罕見但可能致命的并發癥,肝素使用超過4 d時的發病率為0.2%～5.0%[4]，其病死率高達20%～30%[5]。據統計，每5 000個住院患者中就有1例發生HIT[1]。任何患者一旦接觸肝素，均處于發生HIT的風險中，即使是用于沖洗靜脈導管的非常低劑量的肝素化情況均不能例外[6]。KUTER[7]研究發現，化療過程中盡管常規用肝素沖洗導管,但仍有41%的中心靜脈導管會形成血栓,11%可能引起肺栓塞(約50%的肺栓塞會引起癥狀)。HIT的發生與多種因素有關[5]：(1)肝素抗凝7～10 d為高發風險時期[1]，典型發病的 HIT有一個特定的事件序列：肝素暴露，第4天抗體生成，第6天血小板計數開始下降，第8天血小板計數減少50%以上，第10天血栓形成[2]；(2)手術患者中，使用普通肝素發生HIT的概率較低分子肝素高約10倍[5]；(3)肝素使用途徑：靜脈注射者>皮下注射者；(4)患者類型：外科>內科>產科[2]；(5)性別：女性>男性[8]；(6)與病情有關：病情重和高齡者發生率高[1]。本例患者院外低分子肝素抗凝治療10 d出現呼吸困難，氣促，血小板減少，處于HIT高風險期，此時就應考慮HIT發生的可能。

2.2 HIT的發病機制 肝素是一類帶有負電荷的糖胺聚糖類分子物質[5]。肝素結合血小板上帶正電荷的趨化因子PF4，形成肝素-PF4復合物，導致PF4分子結構發生改變，抗原表位暴露，刺激機體產生抗體，肝素-PF4-IgG免疫復合物形成；免疫復合物與血小板和單核細胞表面的FCγ受體(即FCγRⅡa和FCγRⅠ受體)結合，激活血小板和單核細胞，活化的血小板和單核細胞增加凝血酶生成；同時活化的血小板進一步釋放PF4，并釋放血小板微顆粒，促進凝血反應[1,5]。這些過程的延續重復，產生血小板聚集和血小板減少，當血小板聚集到一定程度，導致血栓形成。另外，HIT抗體能夠導致內皮細胞活化，進一步釋放組織因子，參與抗體介導的內皮細胞損傷，進一步增加血栓形成的風險[1]。

2.3 HIT的分型 根據發病機制分為兩型[2,9]，Ⅰ型HIT：非免疫介導的HIT，發生在30%以上應用肝素治療的患者，大多數無明顯癥狀，早期可能有短暫的血小板計數輕微減少(≥100×109/L)，隨著繼續使用肝素，血小板計數逐漸上升；Ⅱ型HIT：免疫介導的HIT，此型常引起顯著的血小板減少并繼發嚴重的血栓事件，通常臨床指的是Ⅱ型HIT。

2.4 HIT的臨床表現 (1)主要表現是血小板減少，通常發生在應用肝素抗凝治療的第5～14天，血小板計數較用藥前最高數值下降50%以上，大多數情況下血小板計數為(50～80)×109/L[10-11]。若并發彌漫性血管內凝血(DIC)，可能會導致血小板計數更大程度地降低，如血小板計數<20×109/L[10]。(2)血栓栓塞是HIT的另一個主要表現，也是危及HIT患者生命的并發癥[3]。約50%急性HIT患者會有新血栓形成的并發癥出現,下肢深靜脈血栓形成(DVT)或肺栓塞是最常見的并發癥[10]。據報道，HIT患者血栓相關病死率達5%～10%[12]。25%～30%的患者血栓事件發生于血小板計數減少1～3 d之前[13]。(3)缺血性肢體壞死在HIT患者中也有報道，或與急性肢體動脈血栓形成有關[14]。其他表現為肝素注射部位的皮膚損傷、腎上腺出血壞死(最常見于重癥監護患者，由腎上腺靜脈血栓形成引起)等[15-16]。本例患者在低分子肝素抗凝治療之初就出現了血小板減少，認為是消耗性血小板減少，未考慮到HIT，此后多次出現血小板減少，患者悶喘癥狀加重，結合文獻復習，才考慮是HIT。

2.5 HIT的診斷 HIT的診斷有賴于臨床可能性和實驗室診斷兩方面[17]。當出現血小板減少和/或血栓形成時，應按照“4T”評分系統評估 HIT 的可能性[10]。實驗室診斷包括：(1)免疫性檢測：運用ELISA法檢測抗PF4/肝素抗體，其靈敏度高，但特異度受限制[18]；(2)血小板功能性檢測：是診斷HIT的金標準[17]，但需要的技術要求高。根據“4T”評分系統[19]：若“4T”評分為低度，可基本排除HIT;若“4T”評分高度疑診為HIT，則應立即停用肝素，進一步行血HIT相關抗體檢測：若血HIT相關抗體為陰性，則可排除HIT的診斷，但如果抗體為陽性，則可基本確診HIT，并考慮預防血栓形成的治療；若“4T”評分為中度，抗體陽性，建議行血小板功能性檢測以明確診斷。為了及時發現或診斷 HIT，在使用肝素時應常規進行血小板計數監測，即在接受肝素治療的第4～14天，每2～3 d監測1次血小板(如肝素使用未滿14 d，監測至停止使用為止)[20]。

2.6 HIT的治療 臨床上若高度懷疑HIT，應立即停止肝素類藥物的使用，但僅僅如此還不行。有文獻報道指出，對于早期未發現有HIT相關血栓形成患者，若停止肝素后沒有適當抗凝治療，有50%以上患者在1個月內有新的血栓形成[15]。GREINACHER[21]也指出，HIT是一種有癥狀和無癥狀血栓形成頻繁發生的高凝狀態，若患者未接受抗凝治療，新的血栓形成的風險為5%～10%。由此可見替代抗凝治療很有必要。主要藥物分為兩種：(1)直接凝血酶抑制劑：有阿加曲班、來匹盧定、達比加群等；(2)凝血因子Ⅹa抑制劑：主要有利伐沙班、阿哌沙班、磺達肝癸鈉等。直接凝血酶抑制劑和凝血因子Ⅹa因子抑制劑在體內與 HIT抗體沒有相互作用,不會發生HIT，是目前HIT替代治療的主要藥物[22]。本例患者多次出現血小板減少后，即予以新型抗凝藥利伐沙班抗凝治療，治療過程中患者自覺癥狀緩解明顯。后因家屬經濟原因，又改為低分子肝素鈣聯合華法林抗凝治療，患者胸悶、氣促較前加重，此時考慮為HIT，立即停用低分子肝素鈣，因當時PT-INR為2.03，已達標，未繼續替代抗凝治療，繼續口服華法林。后來患者轉診北京中日醫院，復查CTPA發現右下肺動脈遠端有血栓形成，提示可能出現HIT相關的血栓形成。

總之，對于臨床上使用肝素或低分子肝素時須警惕HIT的發生，避免發生血栓栓塞或出血等嚴重并發癥。在使用肝素抗凝過程中應注意監測血小板計數，以盡早發現血小板計數的變化。HIT是肝素治療過程中出現的嚴重并發癥，一旦懷疑HIT，應立即停用肝素，停用肝素后必須加用非肝素類藥物替代抗凝治療。

作者貢獻：李小晴進行資料收集整理、撰寫論文，隨訪患者；龐穎穎進行資料收集、評估；許啟霞負責病例診斷與治療，論文審校，質量控制并對文章最終負責。

本文無利益沖突。

[1]GREINACHER A.CLINICAL PRACTICE.Heparin-induced thrombocytopenia[J].N Engl J Med，2015，373(3)：252-261.

[2]COSMI B.Current management of heparin-induced thrombocytopenia[J].Expert Rev Hematol，2015，8(6)：837-849.

[3]BAROLETTI S,HURWITZ S,CONTI N A,et al.Thrombosis in suspected heparin-induced thrombocytopenia occurs more often with high antibody levels[J].Am J Med,2012,125(1):44-49.

[4]LASSILA R,ANTOVIC J P，ARMSTRONG E，et al.Practical viewpoints on the diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia[J].Semin Thromb Hemost，2011，37(3)：328-336.

[5]LAMURAGLIA G M,HOUBBALLAH R.The identification and management of heparin-induced thrombocytopenia in the vascular patient[J].J Vasc Surg,2012,55(2):562-570.

[6]MARTEL N,LEE J,WELLS P S.Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis:a meta-analysis[J].Blood，2005,106(8):2710-2715.

[7]KUTER D J.Thrombotic complications of central venous catheters in cancer patients[J].Oncologist,2004,9(2):207-216.

[8]WARKENTIN T E,SHEPPARD J A,SIGOUIN C S,et al.Gender imbalance and risk factor interactions in heparin-induced thrombocytopenia[J].Blood,2006,108(9):2937-2941.

[9]KELTON J G,WARKENTIN T E.Heparin-induced thrombocytopenia:a historical perspective[J].Blood,2008,112(7):2607-2616.[10]BAKCHOUL T.An update on heparin-induced thrombocytopenia:diagnosis and management[J].Expert Opin Drug Saf,2016,15(6):787-797.

[11]GREINACHER A,FARNER B,KROLL H,et al.Clinical features of heparin-induced thrombocytopenia including risk factors for thrombosis.A retrospective analysis of 408 patients[J].Thrombosis Haemost,2005,94(1):132-135.

[12]KELTON J G,ARNOLD D M,BATES S M.Nonheparin anticoagulants for heparin-induced thrombocytopenia[J].N Engl J Med,2013,368(8):737-744.

[13]ALATRI A,ARMSTRONG A E,GREINACHER A,et al.Results of a consensus meeting on the use of argatroban in patients with heparin-induced thrombocytopenia requiring rntithrombotic therapy-a European Perspective[J].Thromb Res,2012,129(4):426-433.

[14]WARKENTIN T E.Ischemic limb gangrene with pulses[J].N Engl J Med,2015,373(24):2386-2388.

[15]SCHINDEWOLF M,SCHWANER S,WOLTER M,et al.Incidence and causes of heparin-induced skin lesions[J].CMAJ,2009,181(8):477-481.

[16]ROSENBERGER L H,SMITH P W,SAWYER R G.Heparin-induced thrombocytopenia:an increasingly common cause of bilateral adrenal hemorrhage[J].J Am Geriatr Soc,2011,59(6):1157-1158.

[17]SUN L,GIMOTTY P A,LAKSHMANAN S,et al.Diagnostic accuracy of rapid immunoassays for heparin-induced thrombocytopenia:a systematic review and meta-analysis[J].Thromb Haemost,2016,115(5):1044-1055.

[18]WARKENTIN T E.Platelet count monitoring and laboratory testing for heparin-induced thrombocytopenia[J].Arch Pathol Lab Med,2002,126(11):1415-1423.

[19]CUKER A,GIMOTTY P A,CROWTHER M A,et al.Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia:a systematic review and meta-analysis[J].Blood,2012,120(20):4160-4167.

[20]LINKINS L A,DANS A L,MOORES L K,et al.Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia:antithrombotic therapy and prevention of thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2012,141(2 Suppl):e495S-530.

[21]GREINACHER A.Heparin-induced thrombocytopenia[J].N Engl J Med,2015,373(19):1883-1884.

[22]KRAUEL K,HACKBARTH C,FüRLL B,et al.Heparin-induced thrombocytopenia:in vitro studies on the interaction of dabigatran,rivaroxaban,and low-sulfated heparin,with platelet factor 4 and anti-PF4/heparin antibodies[J].Blood,2012,119(5):1248-1255.

(本文編輯：趙躍翠)

Thrombocytopenia Induced by Low Molecular Heparin:Study of One Case and Literature Analysis

LI Xiao-qing,PANG Ying-Ying,XU Qi-xia.

Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China

XU Qi-xia，Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China；E-mail:xuqixia11@sina.com

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) refers to the thrombocytopenia,with or without thrombosis,caused by the use of heparin or low molecular heparin.Heparin or low molecular heparin is widely used in clinic,and the incidence rate of HIT is about 0.2% to 5.0% when they are continuously used for more than 4 days.The paper analysed the clinical data of a pulmonary embolism patient who appeared thrombocytopenia for many times in the treatment process when using low molecular heparin,reviewed related literatures,and analysed the pathogenesis,clinical features,diagnosis and prevention measures of HIT.

Thrombocytopenia；Heparin,low-molecular-weight；Pulmonary embolism;Heparin-induced thrombocytopenia；Therapy

安徽高校自然科學研究項目(KJ2015A159)

233004安徽省蚌埠市，蚌埠醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科

許啟霞，233004安徽省蚌埠市，蚌埠醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科；E-mail:xuqixia11@sina.com

R 558.2

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.024

2016-09-05；

2016-11-10)