復方降脂保肝速溶顆粒的成型工藝研究Δ

楊辛欣，賈艾玲，楊 波，邱智東（長春中醫藥大學藥學院，長春 130117）

復方降脂保肝速溶顆粒的成型工藝研究Δ

楊辛欣＊，賈艾玲，楊 波，邱智東#（長春中醫藥大學藥學院，長春 130117）

目的：優化復方降脂保肝速溶顆粒的成型工藝。方法：分別以吸濕率、成型率、溶化率、崩解時限為考察指標，采用多指標綜合評分的方法，通過單因素考察和正交試驗分別對稀釋劑、崩解劑、增溶劑的種類和用量進行優化。結果：優化的成型工藝為干膏粉與稀釋劑乳糖的配比為2∶3，增溶劑十二烷基硫酸鈉用量為2%，崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉用量為1%。驗證試驗結果顯示，優化后所制顆粒溶化率為97.3%，成型率為89.2%，崩解時限為36 s，吸濕率為10.3%，顆粒休止角為33.3°，有效成分水飛薊賓含量為1.03 mg/g（RSD≤3.60%，n＝3）。結論：該成型工藝合理、可行、穩定，可為該制劑的生產提供科學依據。

復方降脂保肝速溶顆粒；成型工藝；正交試驗；吸濕率；成型率；溶化率；崩解時限

復方降脂保肝速溶顆粒（JFG）源于長春中醫藥大學附屬醫院臨床使用多年的經驗方，由君藥水飛薊、臣藥人參等多味中藥組成，具有清肝熱、益氣養肝、降血脂等作用。根據該處方藥物性質，本課題組分別采用了水提和醇提的提取工藝，由于提取物組成較為復雜，含有溶解性較差的皂苷類等成分，采用傳統的顆粒劑組方如浸膏加稀釋劑制備的顆粒，其溶化性等檢查達不到2015年版《中國藥典》的質量要求——顆粒劑溶化性檢查樣品結果應為全部溶化或輕微混濁[1]。為改善該制劑的溶化性，提高顆粒的崩解速度，使藥物發揮更好的療效，本研究在已確定的最優提取工藝基礎上，對JFG的成型工藝進行優化，在顆粒劑的配方中嘗試添加崩解劑和增溶劑，探索適合溶化性相對較差的中藥復方顆粒劑的成型工藝。

1 材料

1.1 儀器

Agilent1260高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；150B搖擺式高速中藥粉粹機（浙江溫州瑞安市永歷制藥機械廠）；PT100電子天平（江蘇常熟意歐儀器儀表有限公司）；DHG-9240A電熱恒溫鼓風干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）；SF-150自動塑料薄膜封口機（上海阿凡佬機械有限公司）；低速離心機（常州國華電器有限公司）；藥篩（上海科華工程公司，一號、五號、六號篩）。

1.2 藥品與試劑

JFG提取物的干膏粉（本課題組實驗室自制，有效成分水飛薊賓含量：2.93 mg/g，過六號篩）；乳糖（上海華茂藥業有限公司）；交聯聚維酮（PPVP）、交聯羧甲基纖維素鈉（CCNa）、十二烷基硫酸鈉（SDS）、可溶性淀粉均來源于安徽山河藥用輔料股份有限公司；麥芽糊精（山東西王藥業有限公司）；聚山梨酯80（四川金山制藥有限公司）；水飛薊賓對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：110856-200604，供含量測定用）；甲醇為色譜純，水為娃哈哈純凈水，其余試劑均為分析純；輔料及乙醇均為藥用級。

2 方法與結果

通過查閱文獻[2-7]及預試驗結果，根據影響中藥顆粒劑質量因素的多元性，分別以吸濕率、成型率、溶化率、崩解時限為考察指標[8-10]，采用多指標綜合評分的方法，通過單因素與正交試驗分別對輔料種類及輔料用量進行篩選。

2.1 單因素試驗篩選輔料種類

為提高JFG的成型性及溶化性，采用單因素試驗，先對顆粒劑傳統輔料稀釋劑的種類進行優選，再根據處方藥物的組成特點，考察添加崩解劑及增溶劑后對該制劑的影響。試驗中的原處方為干膏粉與乳糖按1∶1配比。

2.1.1 考察指標的確定及測定方法 首先確定各考察指標為溶化率、成型率、崩解時限和吸濕率，各指標在綜合評分中的權重分別為40%、30%、20%、10%。綜合指標總分＝（40×樣品溶化率/各組樣品最大溶化率）+（30×樣品成型率/各組樣品最大成型率）+（20×各組樣品最小崩解時限）/樣品崩解時限+（10×各組樣品最小吸濕率）/樣品吸濕率[8]。

（1）顆粒溶化率測定方法[8]：精密稱定合格樣品顆粒0.5 g，置于干燥至恒質量的10 ml離心管（最小刻度0.1 ml）中，精密加入沸水10 ml，攪拌振蕩5 min，3 000 r/min離心（離心半徑為6 cm）20 min，棄去上清液，殘渣80℃烘干至恒質量。精密稱定恒質量后的殘渣質量，溶化顆粒質量＝總顆粒質量－殘渣質量，計算溶化率（溶化顆粒質量/總顆粒質量×100%）。平行試驗3份，計算平均值。

（2）顆粒成型率測定方法：樣品依次通過一號篩與五號篩，合格顆粒為能通過一號篩但不能通過五號篩的樣品，計算成型率（過篩后顆粒質量/過篩前顆粒質量×100%）。平行試驗3份，計算平均值。

（3）崩解時限的測定[9]：精密稱取合格顆粒0.5 g，共6份，分別倒入崩解儀的吊籃中（篩網孔徑為0.425 mm；測定前先用濾紙擦干），37℃測定6管中顆粒全部通過篩網時的時間。平行試驗3次，計算平均值。

（4）吸濕率的測定[8]：取一定量樣品，置于30℃烘箱中恒質量48 h。在已恒質量的稱量瓶中放入厚約2 mm的樣品，精密稱質量后置于裝有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器內（稱量瓶蓋打開），干燥器內的相對濕度為75%。48 h后精密稱量，計算吸濕率[（吸濕后顆粒質量－吸濕前顆粒質量）/吸濕前顆粒質量×100%]。平行試驗3份，計算平均值。

2.1.2 稀釋劑的種類篩選 稱取干膏粉200 g，共3份，分別與200 g的稀釋劑乳糖、麥芽糊精、可溶性淀粉按1∶1配比混合均勻，85%乙醇制粒，顆粒于50℃干燥、整粒后測定各指標，試驗結果見表1。

表1 稀釋劑種類篩選結果Tab 1 Screening result of type of diluents

表1結果表明，以乳糖作為稀釋劑制備的顆粒綜合評分優于其他2種稀釋劑，故選擇乳糖為JFG的稀釋劑。

2.1.3 崩解劑的種類篩選 在稀釋劑種類考察的基礎上，分別稱取干膏粉與稀釋劑乳糖各200 g，按1∶1配比混合均勻，共取2份，再分別與8 g的崩解劑PPVP、CCNa混合均勻，85%乙醇制粒，顆粒于50℃干燥、整粒后測定各指標，試驗結果見表2。

表2 崩解劑種類篩選結果Tab 2 Screening result of type of disintegrating agents

表2結果表明，CCNa較PPVP更適合作為JFG的崩解劑。雖然在處方中添加CCNa為崩解劑有利于顆粒的成型，且縮短了顆粒的崩解時限，但崩解劑具有吸濕性并可影響顆粒的溶化性，因此，還應考察CCNa的用量。

2.1.4 增溶劑的種類篩選 為進一步提高該顆粒的溶化性，對添加增溶劑后的影響進行了考察。分別稱取干膏粉與乳糖各200 g，按1∶1配比混合均勻，共取2份，再分別與4 g增溶劑SDS及聚山梨酯80混合均勻，85%乙醇制粒，顆粒于50℃干燥、整粒后測定各指標，試驗結果見表3。

表3 增溶劑種類篩選結果Tab 3 Screening result of type of solubilizers

表3結果表明，從總分來看，SDS對本制劑的增溶作用優于聚山梨酯80，其加入后提高了制劑的溶化率，故選用SDS為本制劑的增溶劑。

2.2 正交試驗篩選輔料用量

根據單因素優選出的輔料種類，對干膏粉-乳糖比例（A，g/g）及輔料CCNa（B，g）、SDS的用量（C，g），采用L9（34）正交試驗進行篩選。因所選輔料的抗濕性能均較好，故吸濕率不再作為正交試驗的考察指標。分別以溶化率、成型率、崩解時限為考察指標，各指標權重分別為40%、30%、30%，綜合指標總分＝（40×樣品溶化率/各組樣品最大溶化率）+（30×樣品成型率/各組樣品最大成型率）+（30×各組樣品最小崩解時限/樣品崩解時限）。因素與水平見表4，試驗設計與結果見表5，方差分析結果見6。

表4 因素與水平Tab 4 Factors and levels

表5 試驗設計與結果Tab 5 Experimental design and results

表6 方差分析結果Tab 6 Results of variance analysis

由表6可知，各因素對試驗結果影響大小依次為A＞C＞B。A因素對結果具有顯著性影響，通過直觀分析結果選擇A3水平；B因素對結果無顯著性影響，為降低生產成本，選擇CCNa用量最小的B1水平；C因素對結果具有顯著性影響，通過直觀分析結果選擇C3水平。故確定最優工藝為A3B1C3，即稱取過六號篩的干膏粉200 g與乳糖300 g，按2∶3配比混合均勻，再加入5 g CCNa及10 g SDS，混合均勻，85%乙醇制粒，顆粒于50℃干燥、整粒，即得。

對優化工藝進行驗證試驗，并增加休止角為考察指標，結果見表7。

表7 驗證試驗結果Tab 7 Results of verification experiments

由表7結果可知，最優工藝條件穩定、重現性好，且由最優工藝制備的顆粒各項指標均優于未加輔料時制備的原處方顆粒。故確定的最優工藝為干膏粉-乳糖配比為2∶3，SDS用量為干膏粉-乳糖用量的2%，CCNa用量為干膏粉-乳糖用量的1%。

按2015年版《中國藥典》顆粒劑的制劑檢查項[1]對樣品進行了外觀、粒度、水分、溶化性等檢查，結果均符合要求。為保證制劑質量，對制劑中主藥水飛薊有效成分水飛薊賓采用高效液相色譜法進行了含量測定。結果3組樣品中水飛薊賓含量平均值為1.03 mg/g（RSD＝2.91%，n＝3），表明按最優工藝制備的JFG中有效成分水飛薊賓含量穩定、工藝重現性好，并達到制劑設計時水飛薊賓含量不低于0.8 mg/g的要求。

3 討論

顆粒劑是中藥復方中應用較為廣泛的劑型，具有服用、攜帶方便，起效迅速等優點，但由于中藥成分復雜，提取物中往往存在很多難溶性成分，這就造成了很多顆粒劑在研發的過程中存在溶化性檢查不符合要求的質量問題。而2015年版《中國藥典》對于中藥顆粒劑的溶化性的相關規定是應全部溶化或輕微混濁，但不得有異物[1]。由于沒有具體的量化指標，這也造成了顆粒劑的溶化性缺乏統一的評定標準的問題。本研究采用測定溶化率的方法對顆粒劑的溶化性進行量化的評定，結果表明該方法準確性高，重現性好，保證了溶化率測定的科學性。

在溶化率的測定中，為保證測定結果的科學性，筆者分別對離心轉速和離心時間進行了考察。當離心轉速分別為2 000 r/min時，藥物不能完全沉降；3 000 r/min時溶化率測定結果重現性好，RSD為0.87%（n＝3），不溶物充分沉降；而4 000 r/min時由于轉速過高，溶化率測定結果重現性差，RSD為3.45%（n＝3），故選擇離心轉速為3 000 r/min。在考察離心時間時，分別考察了不同離心時間（10、15、20、25 min）的結果，發現隨著離心時間延長沉降物的質量也隨之增加；離心時間為20 min時，沉降物的質量基本趨于平衡，故選擇離心時間為20 min。

本制劑處方藥物組成復雜，提取物中含有溶解性相對較差的皂苷類等成分，并含有吸濕性較強的多糖類成分，這就造成了按傳統的顆粒劑制備工藝制備的樣品達不到2015年版《中國藥典》顆粒劑質量檢查的要求，特別是樣品在溶化性檢查時明顯出現渾濁現象。為解決該顆粒劑存在的質量問題，本試驗不但對顆粒劑的稀釋劑進行了考察，還考察了崩解劑及增溶劑對該制劑的影響。根據影響中藥顆粒劑質量因素的多元性，采用多指標綜合評分，通過單因素試驗與正交試驗相結合的方法分別對輔料的種類和用量進行優化。最終優選出成型率、溶化率高并且具有抗濕性能的乳糖作為稀釋劑，可口服的表面活性劑SDS作為增溶劑，CCNa作為崩解劑。最終按正交試驗優化工藝制備的JFG在溶化性檢查時溶液無渾濁現象，溶化率為97.3%，成型率為89.2%，崩解時限為36 s，吸濕率為10.3%，休止角為33.3°。結果表明，該制劑具有成型率高、溶化性好、崩解速度快、抗濕性強的特點，解決了以往在中藥顆粒劑制備過程中存在的溶化性差、崩解速度慢、容易吸濕的共性問題。同時，本試驗也為其他難溶性中藥顆粒劑的制備工藝研究提供了參考。

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Study on Molding Technology of Compound Jiangzhi Baogan Fast-dissolved Granules

YANG Xinxin，JIA Ailing，YANG Bo，QIU Zhidong（School of Pharmacy，Changchun University of TCM，Changchun 130117，China）

OBJECTIVE：To optimize the molding technology of Compound jiangzhi baogan fast-dissolved granules.METHODS：Using hydroscopicity，formability，solubility and disintegration time as index，with multiple index comprehensive score，single factor test and orthogonal test were used to optimize the type and amount of diluents，disintegrating agent and solubilizer.RESULTS：The optimal molding technology as follows as the ratio of dry extract powder and lactose（diluents）was 2∶3；the amount of sodium dodecyl sulfate（solubilizer）was 2%；the amount of croscarmellose sodium（disintegrating agent）was 1%.The verification experiments indicated solubility and formability of granules prepared by optimal technology was 97.3%and 89.2%；disintegration time was 36 seconds；hydroscopicity was 10.3%；angle of repose was 33.3°；the content of active ingredient silybin was 1.03 mg/g（RSD≤3.60%，n＝3）.CONCLUSIONS：This molding technology is reasonable，feasible and stable，and can provide scientific evidence for the production of the preparation.

Compound jiangzhi baogan fast-dissolved granules；Molding technology；Orthogonal experiment；Hydroscopicity；Formability；Solubility；Disintegration time

R283

A

1001-0408（2016）31-4411-03

2016-01-21

2016-03-10）

（編輯：劉 萍）

吉林省科技發展計劃項目（No.20140309002YY）

＊講師，碩士。研究方向：藥劑學。電話：0431-86172204。E-mail：xinxin_yang1980@126.com

#通信作者：教授，博士生導師。研究方向：中藥藥劑學。電話：0431-86172405。E-mail：qzdcczy@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.31.27