經皮膽道支架植入術聯合放療治療不可手術切除的肝門部膽管癌

趙家鋒，邱寶安，譚勇

（1.廣東省粵北人民醫院 肝膽外科，廣東 韶關 512000；2.解放軍海軍總醫院 肝膽外科，北京 100048）

·論著 臨床研究·

經皮膽道支架植入術聯合放療治療不可手術切除的肝門部膽管癌

趙家鋒1，邱寶安2，譚勇1

（1.廣東省粵北人民醫院 肝膽外科，廣東 韶關 512000；2.解放軍海軍總醫院 肝膽外科，北京 100048）

目的 描述肝門部膽管癌患者經皮膽道裸支架植入術的操作方法，評估操作的安全性；分析膽道裸支架植入術聯合放療是否延長不可手術切除的肝門部膽管癌患者支架通暢時間和生存時間。方法 回顧性分析海軍總醫院和粵北人民醫院肝膽外科2007年2月至2013年9月間不能手術切除肝門部膽管癌行經皮膽道裸支架植入術者38例臨床資料，均在超聲以及透視下行支架植入術。25例接受支架聯合放療（UMS+RT組），13例接受單純支架治療（UMS組）。收集患者支架植入術并發癥發生情況；分析比較兩組間支架通暢時間和生存時間的差異。結果 經皮膽道裸支架植入術技術成功率為100％，膽道引流成功率為86.8％，早期并發癥發生率為15.8％，手術相關病死率為2.6％。支架聯合放療組的中位支架通暢時間為326 d，單純支架組中位支架通暢時間為196 d（P=0.022）；支架聯合放療組生存時間明顯長于單純支架組（中位生存時間：367 d vs 267 d，P=0.025）。結論 本研究結果顯示經皮膽道裸支架植入術為不可手術切除肝門部膽管癌提供一種安全、有效的姑息治療方法，支架聯合放療有助于延長支架通暢時間以及生存時間。

肝門部膽管癌；不可手術切除；膽道裸支架；放療；姑息治療

肝門部膽管癌是一種不常見但也非罕見的惡性腫瘤，它常累及肝管匯合處或左右主肝管，占膽道腫瘤的60％左右[1]，外科完全切除腫瘤（包括達到組織學切緣陰性）是肝門部膽管癌患者獲得長期生存的唯一方法。然而，盡管肝門部膽管癌有生長緩慢、晚期轉移的特點，但其侵犯肝門區重要結構往往導致其根治性切除率低。Memorial Sloan-Kettering癌癥中心10年研究結果顯示外科根治性切除率不到30％[2]。因此，很大一部分患者在就診時已失去了外科根治性切除的機會，不得不接受姑息治療來緩解癥狀以及延長生命。

在過去的20年間，經皮膽道支架植入術和放療是被廣泛用于肝門部膽管癌患者的姑息治療方法[3-7]。但是，經皮膽道支架植入術的手術并發癥要高于內鏡下膽道支架植入術[8]；另一方面，因肝門部膽管涉及多個膽管分支的開口，限制了帶膜金屬支架應用于肝門部膽管癌，只能選擇裸金屬支架行膽道引流。但在裸金屬支架植入后由于腫瘤向支架內以及向支架兩端生長，單純裸金屬支架治療在支架通暢時間以及患者生存時間方面效果并不理想[9-10]。

因此，2007年2月至2013年9月，我們對海軍總醫院和粵北人民醫院38例（25例為膽道裸支架植入術聯合放療，13例為單純膽道裸支架植入術）不可手術切除改行經皮膽道裸支架植入術的患者進行回顧性分析。本研究目的為簡要描述肝門部膽管癌患者經皮膽道裸支架植入術的技術操作，評估操作的安全性；分析膽道裸支架植入術聯合放療是否延長支架通暢時間和生存時間。

1 資料和方法

1.1基本情況

回顧性收集2007年2月至2013年9月海軍總醫院和粵北人民醫院肝膽外科不能手術切除而改行膽道裸支架植入的肝門部膽管癌患者38例。膽管癌的診斷依靠部分膽道活檢、腹部超聲、CT、磁共振以及術中膽道造影。定義不能外科手術切除者標準為腫瘤侵犯肝門區重要結構、遠處淋巴結轉移以及臟器轉移，術前評估達不到根治性切除要求；患者有手術禁忌證，不能耐受根治性切除。38例膽道裸支架植入患者中，共有25例接受總劑量37.00～40.77 Gy（每次3.7 Gy，共10～11 fractions）體外放射治療，另外13例僅予以支持治療；當放療進行至第5次后抽血化驗以了解放療后骨髓抑制情況，并及時處理放療后副作用。

1.2經皮膽道裸支架植入術

術前給予靜脈注射廣譜抗生素、鎮靜劑和止疼藥。在超聲和透視引導下選擇擴張的左或右側外周肝膽管，使用22 G×15 cm Neff Percutaneous Access Set（Cook，美國）穿刺針進入擴張的肝膽管內，拔除針芯，行診斷性肝膽管造影；置入6.0 Fr 20 cm引流管至梗阻遠端，經引流管注入造影劑顯示膽道梗阻部位狹窄長度；繼而置入泥鰍導絲（Merit Medical Systems，美國）至膽道梗阻遠端，在透視下植入合適長度（6或8 mm）的裸膽道支架（Taewoong，韓國），再次行膽道造影顯示支架是否通暢。若膽道造影顯示支架通暢，則留置8.5 Fr 25 cm多孔引流管（Cook，美國）以防止針道膽瘺，1～2周后拔除；若術后膽道造影顯示支架引流效果不佳，則尋找合適的外周肝膽管行經皮肝膽管穿刺置管引流術（圖1）。

圖1　Bismuth I I I型患者，腫瘤不可手術切除，雙側裸金屬支架植入

1.3隨訪

通過門診、電話以及住院記錄對患者癥狀、生化檢查、影像學檢查進行隨訪。定義支架植入后膽道成功引流的標準為在術后2周膽紅素水平下降至術前的75％；判斷支架梗阻的標志為：患者臨床表現為再次出現黃疸以及膽管炎，腹部超聲、CT或MRI提示肝內膽管重新擴張。若患者在隨訪期間出現膽道梗阻，則可選擇經皮肝穿刺置管引流用以膽道減壓以及緩解癥狀。

1.4統計學分析

采用SPSS 13.0統計軟件對所有數據進行統計學分析。連續變量采用Wilcoxon秩和檢驗進行比較。分類變量采用Fisher確切概率法。單因素支架通暢時間以及生存分析采用Kaplan-Meier法，比較采用Log-rank法。研究的終點指標為支架梗阻時間和生存時間；支架梗阻時間指支架植入后至發生梗阻的時間間隔，生存時間是指支架植入后至死亡的時間間隔，至隨訪截止點時未發生事件的時間間隔記刪失數據。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般情況

2007年2月至2013年9月間共有38例不能手術切除的肝門部膽管癌患者行經皮膽道裸支架置入術。患者隨機分為支架聯合放療組（n=25）和單純支架組（n=13），男25例，女13例，平均年齡65.1歲（41～80歲）。操作成功率為100％；支架聯合放療組引流成功率為92％（23/25），單純支架組引流成功率為76.9％（10/13），但兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。總體膽道引流成功率為86.8％。另外，兩組間年齡、性別、Bismuth分型、引流區域、術前膽紅素、術前CA19-9無統計學差異（P＞0.05）。在隨訪過程中，支架聯合放療組中17例發生膽道梗阻，單純支架組中8例發生膽道梗阻。

2.2早期并發癥

支架聯合放療組2例發生膽管炎，單純支架組1例發生膽管炎，膽管炎發生率為7.9％（3/38）；支架聯合放療組和單純支架組各1例出現膽道出血，膽道出血率發生為5.3％（2/38）；支架聯合放療組無膽瘺發生，單純支架組1例出現膽瘺，膽瘺發生率為2.6％（1/38）。其中單純支架組中1例患者同時出現膽管炎和膽道出血，于支架植入術后第26天死亡；其余并發癥經過保守治療后好轉。因此，總體并發癥發生率為15.8％（6/38），操作相關病死率為2.6％（1/38）。

2．3 支架通暢時間和生存時間

對支架聯合放療組和單純支架組之間支架通暢時間和生存時間進行了比較。支架聯合放療組的支架中位通暢時間為326 d，單純支架組中位支架通暢時間為196 d，單因素分析顯示支架聯合放療組支架通暢時間明顯長于單純支架組（圖2A，P=0.022）。此外，年齡、性別、Bismuth分型、引流區域、引流效果、術前膽紅素、術前CA19-9與支架通暢時間均無統計學差異（P＞0.05）。支架聯合放療組的中位生存時間為367 d，單純支架組中位支架通暢時間為267 d，支架聯合放療組生存時間明顯長于單純支架組（圖2B，P=0.025）。另外，患者術前CA19-9＞150 U/mL的生存時間長于CA19-9＜150 U/mL的患者（P=0.018）。其余因素與生存時間均無相關。

圖2　兩組間支架通暢時間和生存時間的Kaplan-Meier曲線

3 討論

外科完全切除腫瘤（包括達到組織學切緣陰性）是肝門部膽管癌患者獲得長期生存的唯一方法，且大部分根治性切除患者需聯合行肝部分切除術[11]。但肝膽管匯合處的腫瘤侵犯對側二級膽管或門靜脈者并不適合行肝部分切除，再加上部分患者自身存在的手術禁忌證，這導致了只有很少一部分患者適合行根治性切除。Jarnagin WR等[2]報道了在Memorial Sloan-Kettering癌癥中心1991-2000年間225例肝門部膽管癌患者中，有65例患者已失去了手術機會，而在另外160例患者中僅有62例得到了根治性切除，根治性切除率不到30％。而對失去外科根治性切除機會的患者行膽道減壓非常重要，因為有效的膽道引流可緩解由膽道梗阻所致的不適癥狀，延長生存時間。

內鏡下或經皮膽道支架植入術治療惡性梗阻性黃疸是一種被公認的、有效的姑息治療方法[12]。但肝門部膽管結構復雜，且腫瘤通常累及肝膽管匯合部，這就導致了部分患者不能通過內鏡下支架植入來達到較好的膽道引流。而與內鏡下膽道支架植入相比，經皮膽道支架植入技術更簡單，特別是針對BismuthI I I型和IV型結構的患者來說[4]。Woo Hyun Paik等報道，經皮膽道支架植入術可作為腫瘤侵犯肝膽管匯合部處I I I型或IV型患者的首選膽道減壓方案，因為與內鏡下膽道支架植入術相比，經皮膽道支架植入術膽道引流成功率更高（92.7％ vs 77.3％，P=0.049），而成功的膽道引流有利于延長患者生存時間（引流成功者8.7個月 vs 引流失敗者1.8個月，P=0.001）[5]。在本研究中，經皮膽道裸金屬支架植入術后臨床引流成功率為86.8％，但由于引流失敗的患者均行經皮膽道引流術，所以未能比較兩者術后生存的差異。

但是，經皮膽道支架植入術的手術并發癥要高于內鏡下膽道支架植入術。相關文獻報道了肝門部膽管癌經皮膽道支架植入的成功率、早期并發癥以及支架梗阻率與惡性肝門部膽道梗阻相似[4]。一項回顧性隨機研究對比了經皮膽道支架植入和內鏡下膽道支架植入治療惡性肝門部膽道梗阻的膽道引流成功率、并發癥以及總體生存時間：經皮膽道支架植入的膽道引流成功率更高（71％ vs 42％，P=0.03），并發癥發生率亦高于內鏡組（61％ vs 35％，P=0.09），但總體中位生存時間更長（3.7個月 vs 2個月，P= 0.02），Cox回歸分析顯示經皮膽道支架植入術是獨立的預后因素；上述結果暗示著盡管經皮膽道支架植入術有著高并發癥率，但更適合肝門部膽道惡性梗阻的患者[8]。另一系列研究報道了肝門部膽管癌經皮膽道支架植入術早期并發癥發生率為5.7％～28％，手術相關死亡率為0～4％，30天死亡率為9％～15％，但大多數并發癥給予保守治療即可，而30 d內死亡患者通常與原發病相關[3]。本研究數據顯示，術后早期并發癥率為15.9％，其中1例患者術后第26天死于膽道出血和反復膽管炎，手術相關死亡率為2.6％，其他所有并發癥給予保守治療后好轉。因此，上述研究結果有理由讓我們相信經皮膽道支架植入術是一種相對安全的姑息治療方法。

因肝門部膽管涉及多個膽管分支的開口，只能選擇裸支架行膽道引流。但裸支架植入術后面臨的一個難題為支架在短時間內再次出現梗阻，使得這些本來生存時間有限的患者不得不再次選擇膽道支架植入術或外引流術來緩解由膽道梗阻所致的癥狀。Shinchi等[13]報道了不可手術切除的肝門部膽管癌患者單純裸金屬支架植入術后支架平均通暢時間為3.7個月；Fatih Kose等[14]報道了膽管癌單純裸支架植入術后支架中位通暢時間為10周。而裸支架植入后再次出現梗阻的原因主要為腫瘤向支架內以及向支架兩端生長[12，15]，使用帶膜金屬支架治療遠端膽道惡性梗阻時支架通暢時間優于裸金屬支架則很好的證明了這點[16]。因此，延長裸支架通暢時間來提高肝門部膽管癌患者的生活質量至關重要。

雖然大量文獻報道了放療是不可手術切除的肝門部膽管癌患者的主要治療方案[6-7，13，17-18]，但報道膽道支架植入術聯合放療用于治療不可手術切除的肝門部膽管癌的文章卻少見。我們的研究發現在兩組患者術前背景無明顯差異的情況下，支架聯合放療組的中位支架通暢時間明顯長于單純支架組，這與之前的少數報道結果一致[13，15]。除了延長支架通暢時間外，放療還有利于支架植入術后患者的生存。Isayama等[15]報道了支架植入聯合放療組的生存時間與R1切除組之間的生存時間無明顯差異。同時，支架聯合放療組生存時間明顯長于單純支架組。同樣地，我們的研究結果顯示支架聯合放療可提高不可切除肝門部膽管癌的生存時間。

總而言之，經皮膽道支架植入術為不可手術切除肝門部膽管癌提供一種安全、有效的姑息治療方法，支架聯合放療有助于延長支架通暢時間以及生存時間。但本研究的局限之處在于為回顧性研究以及入選病例數較少，因此，需要前瞻性、多中心、大樣本研究來進一步證實。

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（本文編輯：魯翠濤）

Percutaneous biliary stenting combined with radiotherapy for patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma

ZHAO Jia-feng1, QIU Bao-an2, TAN Yong1.1Department of Hepatobiliary Surgery, Yuebei People’s Hospital, Shaoguan, Guangdong 512000, China;2Department of Hepatobiliary Surgery, Navy General Hospital of PLA, Beijing 100048, China

Objective Patients with hilar cholangiocarcinoma are often unresectable at their initial diagnosis, and it is important to provide a definite palliative benefit for patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma. The aim of the present study was to evaluate the safety of percutaneous biliary stenting and to analyze whether percutaneous biliary stenting combined with radiotherapy could prolong the stent patency and survival time of patients. Methods A total of 38 patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma that

percutaneous biliary stenting in our institutions were retrospectively reviewed in the present study. Uncovered metallic stenting combined with radiotherapy (UMS+RT group) was administered to 25 patients, and uncovered metallic stenting alone (UMS group) was administered to 13 patients. The records of early complications subsequent to percutaneous biliary stenting were collected, and the stent patency and survival times of patients were analyzed and compared between the two groups. Results The technical success rate of the procedure was 100％ and the successful drainage rate was 86.8％. The overall early complication rate was 15.8％ and the procedure-related mortality rate was 2.6％. The median stent patency was 326 d in UMS+RT group and 196 d in UMS group (P=0.022). The UMS+RT demonstrated a longer survival time than the UMS group (median: 367 d vs 267 d, P=0.025). Conclusion Percutaneous biliary stenting offers a safe and effective method for the palliative treatment of patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma, and percutaneous biliary stenting combined with radiotherapy may prolong stent patency and survival time of patients.

hilar cholangiocarcinoma; unresectable; biliary uncovered metallic stent; radiotherapy; palliative

·論著 臨床研究·

R735.8

A

10.11952/j.issn.1007-1954.2016.06.006

2016-06-19

趙家鋒（1977-），男，河南新鄉人，副主任醫師，碩士。

簡介]邱寶安，主任醫師，博士，E-mail:luckqiufimmu@163.com。