Gd-EOB-DTPA增強MRI在肝臟局灶性病變中的應用進展

張薇薇， 劉曦嬌， 李崢艷， 黃子星， 宋彬

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·普美顯增強MRI專題·

Gd-EOB-DTPA增強MRI在肝臟局灶性病變中的應用進展

張薇薇， 劉曦嬌， 李崢艷， 黃子星， 宋彬

肝臟局灶性病變是常見的肝臟疾病，常用的影像學檢查方法包括超聲、CT及MRI，MRI因為具有良好的組織對比及可使用多種對比劑等優勢，成為診斷肝臟局灶性病變的重要檢查方法。Gd-EOB-DTPA是通過肝細胞特異性攝取的對比劑，Gd-EOB-DTPA增強MRI對于肝臟局灶性病灶的診斷、鑒別診斷、指導治療等具有重要意義。本文就Gd-EOB-DTPA增強MRI在肝臟局灶性病變中的應用做一綜述。

磁共振成像； Gd-EOB-DTPA； 肝臟病變

肝臟局灶性病變是常見的肝臟疾病，包括原發性局灶性結節增生(focal nodule hyperplasia,FNH)、肝腺瘤(hepatocellular adenoma,HCA)、肝癌、轉移瘤等。早期發現病灶、定性診斷、指導臨床治療、判斷預后等對臨床非常重要。近年來，隨著影像技術的飛速發展，肝臟局灶性病灶的檢出率明顯提高，影像學檢查在肝臟局灶性病變的診斷與鑒別診斷中發揮著重要作用[1,2]，包括超聲、CT及MRI。MRI具有軟組織分辨力高，可多參數、多方位、多序列成像、無電離輻射等優點[3]，在肝臟疾病診斷方面具有重要作用。

目前臨床上應用的MRI對比劑大致分為五類：①分布于細胞外的對比劑；②肝膽特異性對比劑(hepatobiliary-specific contrast agent，HSCA)，是通過肝細胞選擇性攝取的對比劑，能被肝細胞吸收并通過膽道系統排泄，因而適用于肝臟病變的檢出；③分布于網狀內皮系統或巨噬細胞-單核細胞吞噬系統的對比劑，即超順磁性氧化鐵(superparamagnetic iron oxide,SPIO)顆粒，它適用于具有網狀內皮系統的器官和組織的顯示；④血管內或血池性對比劑，如超微粒超順磁性氧化鐵(USPIO)顆粒，其顆粒直徑小，可逃避網狀內皮系統的吞噬，且其血液半衰期延長，表現為短T1、短T2效應，適用于帶有特定分子的細胞組織顯示，可作為MRI分子影像研究的示蹤劑；⑤其它對比劑[4]。

Gd-EOB-DTPA簡介

Gd-EOB-DTPA，又名釓塞酸二鈉(商品名普美顯)，屬于肝膽特異性對比劑，經靜脈注射后到達肝臟，快速滲透過肝內毛細血管網而分布于細胞外間隙內并迅速達到平衡狀態，并經腎臟排泄。

Gd-EOB-DTPA分子中Gd通過增加T1弛豫率縮短組織T1弛豫時間，可用作非特異性的細胞外對比劑，具有與其他對比劑效一致的動態增強效果[4]，從而有效顯示病灶的血供情況；另一方面，其親脂性的EOB基團使Gd-EOB-DTPA具有與血漿蛋白結合的能力，能被肝細胞膜上的有機陰離子轉運系統選擇性攝取并經過膽道系統排泄。正常肝腎功能人體內約50%由肝細胞攝取并經膽道排泄，50%經腎臟代謝[5]。因此在肝膽期成像中，具有正常功能肝細胞的實質因攝取對比劑而強化；肝細胞功能減退、正常肝細胞數量減少或缺失時，該病變部位因攝取較少或不攝取對比劑而表現為稍低或低信號，從而為病變的檢出和鑒別診斷提供信息[6]。

Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查既能反映腫瘤血供情況，也能反映肝細胞功能，從而提高肝臟局灶性病變的檢出和診斷能力[7,8]。既往研究顯示，與超聲、CT、傳統動態增強MRI以及SPIO增強MRI等成像技術相比，Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查在診斷和鑒別診斷肝臟局灶性病變方面具有一定優勢[9,10]。

和Gd-DTPA及其它傳統細胞外對比劑相比，Gd-EOB-DTPA的T1弛豫效應更強。相比于Gd-DTPA 0.1 mmol/kg的劑量，Gd-EOB-DTPA僅需要0.025 mmol/kg(0.1 mL/kg)的劑量即可達到臨床診斷需要[11]。Gd-EOB-DTPA經靜脈注射流率為1～2 mL/s，對比劑注射后需用生理鹽水20 mL以相同注射流率沖洗，以優化動脈期掃描[12,13]。Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查掃描序列包括同、反相位的T1WI、自旋回波序列(SE)T2WI、注射對比劑后應用3D梯度回波序列T1WI或容積式內插值法屏氣檢查(volumetric interpolated breath-hold examination，VIBE)序列軸面T1WI。推薦的肝膽期采集時間為注射對比劑后10～20 min，有學者提出對于肝硬化或血清膽紅素水平升高者，延遲20 min以上更合適。

Gd-EOB-DTPA的不良反應不常見，且絕大多數為輕度到中度，包括頭痛、頭暈、發熱、面部潮紅、注射部位反應(包括對比劑滲漏，注射部位冷感、疼痛等)等。對于嚴重的急慢性腎損傷患者，注射Gd-EOB-DTPA可能會發生腎源性系統纖維化；但由于Gd-EOB-DTPA注射劑量低，且具有雙通道排泄機制，理論上其發生腎源性系統纖維化的概率較其它釓對比劑低，目前尚無相關報道。Gd-EOB-DTPA禁用于孕婦及哺乳期婦女。

診斷與鑒別診斷

1.原發性肝癌

原發性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，其發病率逐年增長，居于惡性腫瘤的第5位，年死亡人數接近60萬[14,15]。肝細胞癌 (hepatocelluar carcinoma，HCC)是原發性肝癌中最主要的類型。HCC的發生與肝硬變基礎上產生的肝細胞結節密切相關，發現這些結節并準確診斷和鑒別診斷，對HCC的診斷、治療、監測和預后均具有重要價值[16,17]。

HCC在MRI圖像上多表現為T2WI高信號，增強掃描往往具有典型的“快進快出”征象，即動脈期強化，門靜脈期或平衡期強化減弱。由于大部分HCC病灶對Gd-EOB-DTPA攝取減少，在肝膽期多表現為低信號。眾多文獻報道，Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期對HCC尤其是小肝癌(直徑<2.0 cm)的診斷具有重要價值，特別是結合擴散灌注成像掃描時，在診斷和鑒別診斷肝硬化相關結節及小肝癌病灶上優于其他檢查技術，應作為首選檢查方法[18-21]。Sugimoto等[22，23]研究認為Gd-EOB-DTPA增強MRI和增強超聲對乏血供HCC具有相似的診斷效能，但增強超聲對富血供病灶的診斷準確度更高。與MSCT相比，Gd-EOB-DTPA增強MRI對HCC，尤其是小肝癌的診斷敏感度和準確度優于CT[22，24，25]。數項研究比較Gd-EOB-DTPA和Gd-DTPA增強MRI對小肝癌的診斷效能[26，27]，認為前者更敏感。Kim等[28]報道Gd-EOB-DTPA增強MRI對直徑<3.0 cm HCC的診斷敏感度明顯高于SPIO增強MRI。Park等[29]研究比較Gd-EOB-DTPA與Gd-BOPTA增強MRI對HCC的診斷效能，結果顯示前者發現了59例病灶中的51例，而后者僅發現了38例。

2.肝臟轉移瘤

肝臟是轉移性腫瘤好發部位之一，約占所有實質性器官轉移瘤的25%[30]。結直腸癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等均易發生肝臟轉移。轉移性肝癌可單發或多發，屬于腫瘤晚期，預后差，及時發現肝轉移瘤，明確其數目和位置，對于原發病灶的尋找、治療方式的選擇及預后都有重要意義[31]。

在增強MRI圖像上，肝臟轉移瘤多表現為環形強化或邊緣強化。由于不含肝細胞，轉移瘤在肝膽期表現為低信號，這與周圍強化的肝實質形成對比，從而提高檢出率。有時轉移瘤在肝膽期表現為周邊強化，這可能是由于腫瘤增大后壓迫鄰近正常肝實質，其仍具有正常肝功能，能夠攝取Gd-EOB-DTPA，但排泄延遲所致[32]。有文獻指出，常規平掃MRI序列已能發現絕大多數肝臟轉移瘤，Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期成像還能有助于某些疾病如肝臟嗜酸性粒細胞浸潤等與肝轉移瘤的鑒別[33]。與擴散加權成像相比，Gd-EOB-DTPA增強MRI對肝臟轉移瘤的檢出率更高，不過擴散加權成像對微小轉移灶的檢出率更高[34，35]。Niekel等[36,37]比較CT、MRI、PET及PET/CT對結腸癌肝轉移瘤的診斷能力，提出MRI是結腸癌肝轉移瘤的首選檢查方法，亞組分析結果顯示Gd-EOB-DTPA增強MRI的診斷敏感度為94%。

3.膽管細胞癌

膽管細胞癌組織學包含膽管細胞和纖維成分，不含肝細胞，Gd-EOB-DTPA增強MRI顯示其動態期強化表現與常規MRI類似，動脈期、門脈期及平衡期表現為進行性強化；肝膽期由于周圍肝實質強化明顯，表現為相對低信號。膽管細胞癌影像學上與肝細胞癌鑒別有時較困難，細胞學檢查或組織病理學檢查是鑒別兩者的金標準[38]。

4.肝血管瘤

肝血管瘤是肝臟最常見的良性腫瘤，以海綿狀血管瘤多見，其組織學改變為畸形擴張的血竇，不含正常肝細胞。典型血管瘤的診斷并不困難，MRI常規序列即可對其進行較準確地定位、定性診斷，典型征象包括T2WI高信號，動脈期邊緣結節樣強化，隨時間推移強化進一步向中心推進，呈“快進慢出”表現；在Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期表現為低信號。

文獻報道普遍認為肝血管瘤Gd-EOB-DTPA肝膽期圖像并不能為診斷提供更多有價值的信息，且肝膽期的某些征象可能增加診斷難度[39]。小的血管瘤可能在動脈期表現為快速均一強化，而在肝膽期表現為低信號，表現為“假廓清征”，與富血供腫瘤較難鑒別[40]。Tamada等[41]發現約47%的肝血管瘤在Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期表現為病變周圍低信號，這與轉移瘤等惡性病灶的肝膽期表現難以鑒別，因此出現這一征象的病灶還需結合其他掃描序列圖像和臨床表現進行綜合診斷。考慮到存在上述問題，目前對于懷疑肝血管瘤的患者并不推薦行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查[42]。

5.FNH

FNH是肝內常見的良性腫瘤，多好發于女性。FNH是肝細胞對先天性血管發育異常的一種增生性反應，由正常肝細胞異常排列形成，內可見小膽管，但不與大膽管相通。FNH最大的病理特點是以星狀纖維瘢痕組織為核心向周圍呈輻射狀分布的纖維分隔，星狀瘢痕組織內通常含一條或多條動脈。

FNH在T1WI、T2WI圖像上多與正常肝實質信號相近，增強掃描呈明顯強化，伴中心瘢痕延遲強化[43,44]。Grazioli等[45]研究顯示，68%的FNH在肝膽期表現為高信號，28.9%表現為等信號。Zech等[44]分析59例FNH在注射對比劑后20 min時采集的肝膽期圖像，發現大多數FNH表現為相對于正常肝實質的高信號、等信號或混雜信號；之所以部分FNH在肝膽期表現為等信號，一種可能的解釋是病灶內含有正常肝細胞和膽管；表現為高信號是因為肝細胞內小膽管并未與大膽管連通，導致對比劑殘留；也有少數病灶在肝膽期表現為相對低信號，其機制目前尚不清楚。

6.HCA

HCA是罕見的肝臟良性腫瘤，組織學上HCA細胞內有大量糖原和脂質沉積，但缺乏膽管結構。

在MRI圖像上，HCA多表現為T1WI等信號或稍高信號，動脈期呈均勻或不均勻明顯強化，門脈期和平衡期呈等信號。Grazioli等[45]發現32例HCA在肝膽期均表現為相對正常肝實質的低信號。另一篇文獻發現3例HCA在Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期表現為低信號[46]。Sakamoto等[47]報道了1例糖原貯積癥男性患者多發HCA，肝膽期表現為高、低混雜信號。

HCA和FNH均為富血供病變，常規影像學檢查對其鑒別診斷存在一定困難，有學者嘗試用Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期成像鑒別兩者，結果顯示，肝腺瘤在肝膽期多表現為低信號，而FNH多表現為等信號或高信號，因此肝膽期圖像能為兩者的鑒別診斷提供相關依據[48-50]。

評價腫瘤分化程度

評價HCC的惡性程度、病理分級對臨床制定治療方案及評價預后至關重要。現有的HCC腫瘤分化程度評估手段存在局限性，如病理組織學或細胞學檢查是目前已知的金標準，但其為有創性檢查，難以廣泛應用。因此，需要尋找新的評估HCC腫瘤分化程度的檢查方法。

有研究認為肝膽期HCC的強化程度與其分化程度相關，Lee等[51]報道了4例肝膽期表現為高信號的HCC，其病理分級均為高分化腫瘤。Kogita等[52]計算不同分化程度的HCC在肝膽期的強化率與分化程度的關系，認為病灶強化程度低者分化程度更差，但該強化率在HCC和退變結節間差異無統計學意義。Kim等[53]研究認為Gd-EOB-DTPA增強MRI能預測肝功能CTP分級A級患者的肝癌分化程度。Frericks等[54]通過對比分析有肝硬化基礎的HCC患者Gd-EOB-DTPA增強MRI圖像和術后病理結果，發現HCC在動脈期和肝膽期的強化程度與病理分級不存在相關性。Kobayashi等[55]提出僅考慮病灶在肝膽期的強化程度，相對于正常肝實質呈等信號或高信號的病灶進展為HCC的概率與低信號病灶間差異無統計學意義。因此，HCC肝膽期表現與腫瘤病理學惡性程度及預后之間的關系尚不明確。

HCC微血管生成及微血管侵犯

腫瘤是典型的血管依賴性病變，血管生成不僅能促進腫瘤的生長，還與腫瘤浸潤、轉移及復發密切相關。HCC是富血供腫瘤，血管生成在HCC的生長與轉移過程中起著重要作用，其中微血管密度(microvessel density，MVD)是評價腫瘤新生血管的有效指標，但其表達需通過免疫組化顯示，限制了其在臨床中的應用。目前，隨著MRI技術的飛速發展，使影像學無創評價腫瘤血管生成成為可能。Frouge等分析了Gd -DTPA 動態增強MRI與乳腺腫瘤MVD的關系。Buadu等[56]將73例乳腺病變的MRI時間-強度曲線分成四型，發現曲線的類型和最大對比增強率與組織學MVD的高低有關。也有研究提示HCC動態增強MRI與腫瘤MVD相關，HCC的MR對比增強率與MVD值呈正相關，快速上升型曲線腫瘤的MVD值高，緩慢上升型曲線腫瘤的MVD值低[57-59]。但目前還沒有Gd-EOB-DTPA增強MRI與MVD的相關研究，尚需進一步探討。

HCC惡性程度高，常呈浸潤性生長。HCC血管侵犯是腫瘤肝內播散及轉移的重要信號，也與術后復發密切相關，包括肉眼可見的大血管侵犯及鏡下微血管侵犯。隨著診斷技術的進步，直徑≤3.0 cm的肝癌(小肝癌)的檢出率日益提高，由于其治療可獲得較好的臨床療效，目前已經成為臨床研究的重點。肝切除術是治療HCC的有效方法，但由于原發腫瘤的肝內轉移和多中心發生，患者術后較高的復發率嚴重影響遠期療效，其中絕大多數患者的死亡與復發相關。微血管侵犯是小肝癌肝內轉移的直接證據，是影響術后復發和患者預后最重要的危險因素。目前也有部分關于Gd-EOB-DTPA增強MRI與微血管侵犯相關的研究報道。Kim等[60]研究了58例HCC患者(病灶直徑均≤2.0 cm)，結果表明具有典型Gd-EOB-DTPA增強MRI表現且直徑為1.1～2.0 cm的小肝癌多數有微血管侵犯。Kim等[61]的研究表明，肝膽期呈高信號改變的HCC病灶，微血管侵犯比例較低信號病灶低。肝膽期HCC病灶周圍低信號則提示微血管侵犯可能，其診斷敏感度較低(38.3%)，但特異度較高(93.2%)[62]；以上研究結果提示Gd-EOB-DTPA增強MRI對HCC微血管侵犯有一定的診斷價值。

術后評價

HCC術后隨訪復查對患者療效評價及預后非常重要。目前也有不少關于Gd-EOB-DTPA增強MRI在這方面的研究報道。Yoon等[63]對經射頻消融治療的HCC患者進行隨訪，發現Gd-EOB-DTPA增強MRI對存活和復發病灶的診斷優于MSCT。但也有研究者發現，一些良性病變在肝膽期表現為低信號，容易與存活灶或腫瘤復發轉移灶混淆[64]。Seidensticker等[65]對接受放射治療的肝癌患者進行隨訪研究，將Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期圖像與其接受放射治療的三維立體數據進行對照分析，以MRI信號為橋梁，探索照射劑量與病灶周邊肝實質損傷之間的關系，結果發現肝膽期圖像對HCC病灶邊界顯示更為清晰，腫瘤直徑及體積的測量更精確，對侵犯、包繞血管的判斷更明確，有利于評估療效和病情。

綜上所述，Gd-EOB-DTPA增強MRI在肝臟局灶性病變的診斷、鑒別診斷、預后及療效評價方面均具有重要作用，并顯示出其相對于其他檢查方法的優勢。既往研究已經明確了肝臟局灶性病變Gd-EOB-DTPA增強MRI的典型影像學表現，而對于不典型病灶的影像學表現及其發生機制是未來的研究方向之一。需要補充的是，盡管一再強調Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期成像的診斷價值，病灶的定性診斷還需結合其它序列及臨床進行綜合判斷。

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610041成都，四川大學華西醫院放射科

張薇薇(1981-)，女，山西人，主治醫師，主要從事腹部影像診斷研究工作。

宋彬，E-mail:cjr.songbin@vip.163.com

國家自然科學基金面上項目資助項目(81171338；81471658)

R575; R445.2

A

1000-0313(2016)01-0044-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.01.011

2015-10-23

2015-12-04)