雄激素水平與老年慢性心力衰竭患者心功能及心率變異性的相關性

王 煜 胡 陽 翟燕芳 鄧 潔 劉軍平 李軼煒

(昆明市延安醫院老年醫學科，云南 昆明 650051)

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雄激素水平與老年慢性心力衰竭患者心功能及心率變異性的相關性

王 煜 胡 陽 翟燕芳 鄧 潔 劉軍平 李軼煒

(昆明市延安醫院老年醫學科，云南 昆明 650051)

目的 通過研究老年男性慢性心力衰竭(CHF)患者雄激素水平與心功能及心率變異性(HRV)的相關性。方法 納入老年男性100例，年齡60～96〔平均(79.16±6.98)〕歲，包括81例CHF患者(其中心功能Ⅰ級組19例，心功能Ⅱ級組23例、心功能Ⅲ級組20例、心功能Ⅳ級組19例)及19例對照者，以上各組均進行睪酮(T)水平測定，同時行心臟超聲及24 h動態心電圖檢查測量左室射血分數(LVEF)及HRV時域指標，觀察各組T水平及HRV變化。結果 與對照組相比，各CHF組T水平均下降(P<0.05)；隨著心功能惡化，血清T水平依次降低，各組差異顯著(P<0.05)，且各CHF組血清T水平與LVEF顯著正相關(r=0.833，P=0.000)。與對照組對比，各CHF組HRV各時域指標水平均下降(P<0.05)；隨著心功能惡化，HRV時域指標越降低(P<0.05)，且CHF組HRV各時域指標均與其LVEF呈正相關。CHF組T與HRV各時域指標呈正相關(P<0.05)。結論 隨著CHF的加重，T水平、HRV各時域指標均降低，且CHF患者T水平與HRV各時域指標呈正相關，T有可能通過影響HRV從而參與CHF進程。

心力衰竭；雄激素；心功能；心率變異性

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病導致心功能不全的一種綜合征，絕大多數情況下是指心肌收縮力下降使心排出量不能滿足機體代謝的需要，器官、組織灌注不足，同時出現肺循環和(或)體循環瘀血的表現。而近年來，CHF的內分泌治療學研究也隨之成為新的研究熱點之一。現已有研究〔1〕發現CHF患者雄激素水平存在異常，本研究旨在通過研究老年男性CHF患者雄激素水平與心功能及心率變異性(HRV)的關系，進一步探討雄激素是否可能通過參與CHF時自主神經重構，致使自主神經失衡，從而加重CHF患者的心功能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2012年6月至2013年10月門診健康體檢者及住院患者，入選對象為老年男性，年齡≥60歲。所選人群研究前3 d均未使用降壓及影響心率的藥物，并排除3個月內有心肌梗死、不穩定型心絞痛和心臟手術史、泌尿系統、生殖系統腫瘤、糖尿病及其他內分泌系統疾病，近1個月內未用過激素類藥物，無肝腎功能不全，并排除心源性休克及房顫及近期感染等情況。對照組：排除心血管疾病及上述情況，共19例，平均年齡(77.74±3.81)歲。CHF組：有心血管基礎疾病，排外上述情況，據美國紐約心臟病協會心功能分級心功能Ⅰ級組19例，平均年齡(78.84±6.25)歲，其中冠心病8例、高血壓性心臟病6例、肺心病4例、擴張型心肌病1例；心功能Ⅱ級組23例，平均年齡(79.52±8.19)歲；心功能Ⅲ級組20例，平均年齡(77.90±9.42)歲；心功能Ⅳ級組19例，平均年齡(81.79±5.30)歲；其中心功能Ⅱ～Ⅳ級組冠心病24例、高血壓性心臟病19例、肺心病16例、擴張型心肌病3例。

1.2 方法

1.2.1 血液生化檢查 受試對象在清晨空腹抽取靜脈血，送往我院生化檢驗室檢驗，用Beckman LX20全自動生化儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和肝腎功能、空腹血糖(FBG)。之后口服75 g葡萄糖，測餐后2 h血糖(2 h PG)。

1.2.2 雄激素水平測定 受試對象在清晨空腹抽取靜脈血，干管2 ml靜脈血送往我院核醫學科測定，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)、AIA全自動酶聯免疫分析裝置檢測睪酮(T)水平。試劑盒由日本東曹AIA有限公司生產，上海藍怡科技有限公司提供。

1.2.3 超聲心動圖檢查 使用美國飛利浦公司生產的IE33型超聲心動圖診斷儀對所有受試對象進行檢查，其配有S4探頭，探頭頻率為1.7～3.4 MHz。患者左側臥位，由專人采用美國超聲心電圖協會推薦的標準方法測量，應用Simpson面積長度法測定左室射血分數(LVEF)。

1.2.4 HRV 采用美國MORTARA公司P/N9502-040-50E Mortara同步12導聯動態心電監測系統，進行24 h動態心電記錄，然后用人機對話方式，剔除偽差，由計算機分析系統進行HRV的時域分析。本研究時域分析指標包括N-N間期的標準差(24 h全程SDNN)、每連續5 min節段的平均N-N間期的標準差(SDANN)、相鄰N-N間期之差的均方根值(RMSSD)、差值超過50 ms的連續N-N間期所占的百分率(PNN50)。

1.3 統計學方法 應用SPSS17.0軟件進行t檢驗，方差分析或秩和檢驗。

2 結 果

2.1 各組間基本資料比較 各組間的基礎疾病史、年齡、體重指數(BMI)、血壓、血糖、血脂比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 各組T水平比較 與對照組〔(564.72±57.31)ng/ml〕相比，CHF心功能Ⅰ級組T水平〔(527.20±27.68)ng/ml,P<0.05〕；心功能Ⅱ級〔(442.32±26.72)ng/ml〕、心功能Ⅲ級組〔(340.36±53.4)ng/ml〕、心功能Ⅳ級組〔(216.97±63.65)ng/ml〕T水平均明顯下降(P<0.01)。與心功能Ⅰ級組相比,心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組T水平均下降(P<0.05)。心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級三組間T水平差異顯著(P<0.01)，提示T水平隨著心功能的惡化進行性下降。

2.3 各組HRV比較 見表2。與對照組相比，CHF心功能Ⅰ級組SDNN、SDANN水平下降(P<0.05)，而RMSSD、PNN50水平兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組的HRV各時域指標均明顯降低(P<0.01)。與CHF心功能Ⅰ級組相比，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組的HRV各時域指標均降低(P<0.05)。心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組間SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50差異顯著(P<0.05)，且隨著心功能的惡化，呈進行性降低，其中以RMSSD、PNN50降低較為明顯(P<0.01)。

表1 各組間基本資料比較±s)

表2 各組間HRV時域指標的比較

與對照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與心功能Ⅰ級組比較：3)P<0.05；與心功能Ⅱ級組比較：4)P<0.05，5)P<0.01；與心功能Ⅲ級組比較：6)P<0.05

2.4 CHF患者T水平與LVEF相關性 血清T水平與LVEF顯著正相關(r=0.833，P=0.000)。見圖1。

2.5 CHF患者LVEF、T水平與HRV的相關性 SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均與LVEF呈正相關(P<0.05)；T與SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均呈正相關(P<0.05)，見表3。

2.6 不同原發病的CHF組患者T、LVEF及HRV比較水平 不同病因組間的T、LVEF、SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50水平比較均無統計學差異(P>0.05)。見表4。

圖1 CHF患者T與LVEF的相關性

指標SDNNr值P值SDANNr值P值RMSSDr值P值PNN50r值P值LVEF06020000057700000683000006280000T06170000054300000695000005790000

表4 不同原發病的CHF患者T及HRV水平比較

3 討 論

研究表明T與CHF關系密切，且隨著心功能的惡化，血清T水平逐漸降低〔1〕，與本研究結果一致。研究表明雄激素可能參與了CHF的病理生理過程〔2，3〕，且男性CHF患者預后與雄激素水平密切相關，雄激素水平低的患者死亡率高〔4〕。CHF患者雄激素水平隨著心功能的惡化進行性下降，分析其原因可能有：①CHF是一種嚴重持續的應激狀態，雄激素對應激反應極敏感，各種應激均可導致雄激素水平的迅速下降；②CHF時心輸出量不足，周圍循環障礙導致睪丸缺血缺氧，睪丸合成雄激素能力下降；③CHF時雄激素降低也是機體的一種代償性反應，雄激素水平的降低，減少了對性活動的驅動，可以盡可能地減輕心臟負擔〔5〕；④CHF時，腎素-血管緊張素系統(RASS)激活，RASS阻斷T的生成，其機制是AngⅡ通過抑制Leydig細胞腺苷酸環化酶的作用，阻斷了基礎和促性腺激素導致的T生成〔6〕。CHF患者存在明顯的心臟自主神經功能受損及重構，包括交感神經張力增加，迷走神經張力下降，HRV降低等，這也是CHF發生、發展的重要機制之一〔7〕。研究中我們看到，心功能Ⅰ級組SDNN、SDANN水平較對照組下降，RMSSD、PNN50水平無變化，心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級組HRV各時域指標依次降低，心功能Ⅳ級組HRV水平最低，其中以RMSSD、PNN50降低較為明顯；HRV各時域指標均與LVEF呈正相關；與既往研究結果一致〔8，9〕。HRV與CHF關系密切，心功能代償時自主神經的平衡就可能受到損害，主要表現為交感神經張力增高，而迷走神經受損不明顯；在CHF進展階段，HRV各時域指標隨著CHF的加重進行性下降，交感、迷走神經均受損，交感活性增強，迷走神經張力進一步下降，以迷走神經損害更重，交感神經活性增強相對占優勢〔10〕。CHF患者心臟交感神經重構的原因可能有：①CHF時SNS、RASS系統過度激活，內源性神經激素系統激活，交感神經興奮性增加，去甲腎上腺素(NE)釋放增多，攝取減少，導致心臟NE儲備耗竭，心臟β-受體密度下降；心肌NE水平下降可導致功能性交感神經失支配，表現為神經內酪氨酸羥化酶(TH)水平下降，其催化酪氨酸羥化生成多巴的作用減低，NE合成受限，同時NE吸收載體-1密度降低，神經重吸收NE能力下降，進一步加劇心臟NE耗竭；由于組織間隙NE水平升高，導致心肌神經生長因子(NGF)也明顯降低，使交感神經功能下降〔11〕；②CHF時由于心肌壞死、纖維瘢痕形成等原因，心臟交感神經軸索受損，心臟交感神經分布密度普遍降低，而且分布不均勻，空間異質性明顯，交感神經興奮；③壓力感受器的功能受損，壓力反射主要抑制交感神經，興奮迷走神經；一旦壓力感受器受損，對壓力刺激的反應性降低，導致心臟自主神經調節功能損害〔12〕；④心臟負荷的增加和神經內分泌系統的激活均可激活多個細胞內信息途經，促進心臟發生結構和自主神經的重構〔13〕；⑤CHF患者往往存在長期的心肌缺血和重構，使分布豐富的自主神經末梢進一步受損，心肌內積聚過多的代謝產物，如乳酸、丙酮酸等酸性物質及多肽類物質，刺激自主神經的傳入纖維導致交感神經興奮性增高〔14〕；⑥CHF時，CRP水平顯著升高，持續時間長，加重了心肌損傷，影響自主神經功能〔12〕。而自主神經功能受損、交感神經重構、交感神經系統張力增加，必然導致HRV下降。心臟交感神經重構、HRV降低是CHF發生、發展的重要機制之一，其與CHF可能互相加重，形成惡性循環，提示我們對CHF的治療，要及時阻止神經激素的過度激活，降低交感興奮性，減少神經遞質釋放和消耗，降低細胞內cAMP，恢復壓力感受器的敏感性，提高刺激的反應性，以改善心臟自主神經功能，逆轉心室重構，改善心功能〔9〕。本文結果發現，T與SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均呈正相關，顯示T水平與HRV關系密切。雄激素水平的下降可能通過參與CHF自主神經重構，致使自主神經失衡，進一步影響CHF發生、發展及轉歸。國外已有研究發現雄激素參與神經系統修復過程，雄激素可使神經元體積增大，突觸形成和突觸傳遞的可塑性改善〔15〕。T可以激活膽堿乙酰基轉移酶和TH，可影響NE的合成、貯存和釋放；去勢數周后大鼠NE能神經元密度減低，T替代治療后腎上腺素能神經元密度恢復〔16〕；亦有研究表明，去勢的CHF大鼠心肌TH、NGF蛋白表達較假手術組明顯下降，交感神經密度進一步降低；而不論是否去勢，T補充治療均能使心衰大鼠心肌TH、NGF蛋白的表達增加，改善心衰后心臟交感神經重構〔17〕。在CHF中，T對心臟交感神經系統可能有保護作用，T可能會改善HRV〔18〕，然而T誘導的心臟交感神經保護作用的機制尚不完全明確，目前的研究涉及與TH、NGF的蛋白表達、交感神經NE合成的關鍵酶及神經營養等方面有關。故T有可能通過這些機制從而影響交感神經重構，改善HRV，從而減緩CHF的進展。

近年研究發現雄激素對CHF患者的心功能具有保護作用〔19〕，其機制可能有：①在CHF中，T對心臟交感神經系統可能有保護作用：相關研究表明T替代治療后可使NE能神經元密度恢復〔16〕；T補充治療能使CHF大鼠心肌TH、NGF蛋白的表達增加，改善CHF后心臟交感神經重構〔17〕；②抑制促炎癥因子的釋放，提高抗炎癥因子活性。有研究提示T通過降低TNF-α水平，減少核因子(NF)-κB的激活，抑制NO過多產生，從而減少衰竭心肌凋亡和壞死；同時T可誘導IL-10的合成而發揮抗炎作用；③促進心肌細胞的壞死修復，增加有效心肌細胞的數目，抑制心肌重塑、減輕心衰患者左室壁張力〔20〕；④促進合成代謝：可促進蛋白合成，阻止糖皮質激素引起的分解代謝〔21〕；⑤擴張血管、減低外周血管阻力、減輕心臟后負荷、增加心輸出量、增強心肌收縮力〔22〕；⑥T通過增加胰島素樣生長因子-21 水平，從而改善心衰患者胰島素抵抗〔23〕；⑦調節凝血功能，增加抗凝血酶-3和纖溶活性〔24〕；⑧改善內皮功能；⑨升高HDL-C，降低LDL-C及TC〔25〕；⑩減輕CHF患者Q-T間期離散度，減少猝死的發生〔26〕。因而，雄激素替代治療成為CHF治療的一大熱點問題。目前，國外已有一些小樣本臨床研究顯示生理劑量T治療可改善男性CHF患者的臨床癥狀，對CHF患者予生理劑量T治療并隨訪12 w后，LVEF提高，心功能改善，存活率提高〔27〕。有臨床報道顯示生理劑量T替代治療可改善男性CHF患者的臨床癥狀，減少心血管事件的發生，降低死亡率〔28〕。為雄激素成為心力衰竭的新的輔助治療藥物奠定了一些基礎。但是，目前尚缺乏雄激素治療CHF的大樣本臨床研究，T治療的有效性及安全性需要進一步研究證實。

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〔2015-07-10修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

鄧 潔(1962-)，女，碩士，主任醫師，主要從事老年心血管疾病研究。

王 煜(1976-)，女，碩士，副主任醫師，主要從事老年心血管疾病研究。

R541.6

A

1005-9202(2016)22-5577-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.037