DHA對慢性應激誘導的抑郁行為及外周巨噬細胞功能的影響

張 才，薛紅莎，李玉玉，劉白平，張永平，宋 采

（廣東海洋大學食品科技學院，廣東 湛江 524088）

DHA對慢性應激誘導的抑郁行為及外周巨噬細胞功能的影響

張 才，薛紅莎，李玉玉，劉白平，張永平，宋 采

（廣東海洋大學食品科技學院，廣東 湛江 524088）

以慢性應激誘導的抑郁癥為模型，通過測定大鼠蔗糖水偏好度、強迫游泳靜止時間、腎上腺指數、血清皮質酮水平、巨噬細胞活性和吞噬能力，研究DHA的抗抑郁效果。結果表明：應激組與對照組相比，蔗糖水偏好度顯著下降（P＜0.05），強迫游泳靜止時間顯著延長（P＜0.01），腎上腺指數、巨噬細胞活性和吞噬能力均顯著增強（P＜0.05）；長期喂食DHA可以改善蔗糖水偏好度和靜止時間（P＜0.01），降低腎上腺指數、血清皮質酮水平、巨噬細胞活性和吞噬能力（P＜0.05）。慢性應激可引起外周炎癥反應增強和應激激素水平升高，DHA可在一定程度上調節外周炎癥反應和激素水平，改善慢性應激誘導的抑郁癥狀。

抑郁癥；行為；慢性不可預知性輕度應激；巨噬細胞；DHA

抑郁癥是一種常見的情感性精神障礙疾病，預測到2020年將躍居世界疾病負擔第二位[1-2]。過去幾十年里，學者們提出了一系列經典抑郁癥假說：遺傳因素假說、單胺類神經遞質假說、下丘腦-垂體-腎上腺功能障礙假說等。但基于這些假說研發的藥物往往存在療效差、副作用大的缺陷[3-5]。近些年來，精神神經免疫假說為抑郁癥的研究開辟了新的方向。

慢性不可預知性應激（Chronic unpredictable mild stress，CUMS）能激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA），促進糖皮質激素（Glucocorticoid，GC）持續釋放滯留，導致HPA軸反饋系統失衡，機體免疫系統功能紊亂，激活巨噬細胞釋放大量炎癥因子，活化 NF-κB（Nuclear factor-κB）炎癥通道[6]，吲哚胺2，3-雙加氧酶（Ⅰndoleamine-2，3-Dioxygenase，ⅠDO）炎癥通道[7]釋放大量中樞炎癥因子，造成中樞單胺類物質和神經營養物質減少，細胞毒性物質增加，從而改變神經傳導，誘發中樞神經細胞死亡，進而導致抑郁癥狀。目前，CUMS抑郁癥模型已被廣泛用于抗抑郁藥物的基礎研究及篩選，且實驗也已證明慢性應激刺激，動物明顯表現出興趣缺乏、絕望無助等抑郁樣的行為變化[8-9]。此外，實驗表明抑郁癥伴隨著炎癥因子的改變，如白細胞介素-1β（Ⅰnterleukin-1β，ⅠL-1β），腫瘤壞死因子-ɑ（Tumor necrosis factor-ɑ ，TNF-ɑ）上升，ⅠL-10水平降低等[10-13]，表明炎癥在抑郁癥中扮演重要角色。

Omega-3多不飽和脂肪酸（n-3PUF）作為天然的抗炎活性物質[14]，它與抑郁癥的負相關性假設早在20世紀80年代就被提出[15]。n-3PUFA系列的海洋資源極其豐富，主要抗抑郁的海洋生物活性物質為二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA）。然而EPA和DHA在體內合成量遠遠不能滿足機體對它們的需求，只能從飲食（特別是魚類）中攝取。目前對EPA改善抑郁癥狀已有諸多報道[16-17]，但對DHA研究較少。DHA是有22個碳原子、6個雙鍵的直鏈脂肪酸，具有軟化血管、健腦、益智等功效，俗稱“腦黃金”[18]。DHA能抑制氧化應激和炎癥因子的表達，促進神經元分化，提高認知能力[19]。但有研究顯示純的DHA對抑郁癥或許無效，故目前對 DHA治療抑郁癥仍存在爭議[10]，特別在CUMS模型中DHA如何改變外周巨噬細胞免疫功能進而誘發抑郁癥狀仍不明確。

筆者以CUMS誘導的抑郁癥為基礎模型，結合精神神經免疫假說研究 CUMS誘導的抑郁行為和外周巨噬細胞免疫功能的亢進狀況以及DHA對其的改善作用，為開發海洋多不飽和脂肪酸治療抑郁癥提供臨床前依據。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

健康、性成熟SPF級Wistar雄性大鼠（250～280 g，合格證號：NO.44005800002878）由廣州中醫藥大學實驗動物中心提供。飼養條件為：每籠（380mm×325mm×180mm）飼養2只大鼠，溫度（22±2）℃，濕度（50±10）%，12 h光照（7：00—19：00），自由攝食和飲水。實驗動物的飼養和操作規程均遵守廣東海洋大學實驗動物飼養和使用的相關規定。

1.2 主要實驗儀器及材料

強迫游泳裝置購自上海欣軟信息科技有限公司，DHA購自蘇州仁普藥業有限公司，棕櫚油購自廣州果漾生物科技有限公司，粉狀基礎飼料由廣東醫學實驗動物中心加工，大鼠血清CORT試劑盒購自北京冬歌生物技術有限公司，中性紅試劑購自北京鼎國昌盛生物技術有限責任公司，無水乙醇、無水乙酸、二甲基亞砜購自成都市科龍化工試劑廠，MTT試劑購自上海君創生物科技有限公司，胎牛血清和RPMⅠ1640購自天津市灝洋生物制品科技有限責任公司。

1.3 實驗動物分組

將32只大鼠隨機分為3組，分別為對照組（CT，混以質量分數5% palm，N=12），應激組（S，混以質量分數5% palm，N=10），應激+DHA組（S+DHA，混以質量分數 1%DHA+4%palm，N=10）。因為DHA/EPA已被廣泛用于保健食品，結合課題組前期及他人諸多相關研究[20-22]，表明DHA和EPA對正常飼養大鼠基本無影響，故本實驗未設置 DHA正常對照組。各組大鼠體質量無顯著性差異（P＞0.05）。飼料制備及喂食方法均參考文獻[22]，即將DHA和棕櫚油（無n-3PUF）按以上比率添加到粉狀基礎飼料，混合均勻。2～3 d制備飼料1次，-20℃存儲。

1.4 應激策略

本實驗采用CUMS抑郁癥模型[22]，42 d內，大鼠每天隨機給予2種刺激且3 d內不重復。應激源為：4℃環境 1 h，18℃游泳10min，束縛1 h，光照過夜，小鼠籠過夜，孤獨過夜，45°傾斜鼠籠過夜，頻閃光照過夜，擁擠過夜，異味過夜，缺食/缺水過夜，3 h循環光照，濕墊料過夜。

1.5 蔗糖水偏好實驗

實驗第1天晚上給予大鼠2瓶0.01 g/mL蔗蔗糖水和充足食物，第2天晚上給予1瓶0.01 g/mL蔗蔗糖水、1瓶自來水和充足食物，第3天晚上撤去水和食物，禁水禁食24 h后給予1瓶0.01 g/mL蔗蔗糖水、1瓶自來水和充足食物測試1 h。按“蔗糖水偏嗜度=蔗糖水消耗量（/蔗糖水消耗量+自來水消耗量）×100%”計算蔗糖水偏嗜度[23]。

1.6 強迫游泳實驗

實驗前 24 h將大鼠放置于水溫 25℃、水深30cm圓柱型透明容器（直徑20cm，高50cm）中預強迫游泳10min；正式實驗記錄大鼠5min內保持靜止時間[12]。

1.7 腎上腺指數

按公式“腎上腺指數=腎上腺質量/大鼠體質量”計算大鼠腎上腺指數[24]。

1.8 大鼠血清糖皮質激素測定

大鼠取血保存，1 800 r/min常溫離心10min，收集上清液并儲存于-80℃冰箱中備用。根據大鼠血清CORT試劑盒說明書檢測樣品血清中皮質酮含量。

1.9 巨噬細胞吞噬能力實驗

[25]，巨噬細胞計數后調整細胞濃度至1× 106/mL，吸取180μL細胞懸液于96孔板中，于37℃含體積分數5% CO2培養箱中孵育24 h，除上清，每孔加入180μL的 0.001 g/mL中性紅溶液繼續孵育3 h后，用37℃生理鹽水充分洗滌3次，加入細胞裂解液（1∶1的無水乙醇和無水乙酸）180μL/孔，置4℃冰箱12 h，酶標儀570 nm測OD值。

1.10 巨噬細胞MTT活性實驗

參考張莘莘[26]MTT法，吸取 180μL的 1× 106/mL細胞懸液于96孔板中，置37℃含體積分數5%CO2培養箱中孵育24 h，去上清，加入5mg/mL的MTT溶液20μL/孔，繼續孵育4 h，去上清，每孔加二甲亞砜（DMSO）150μL，震蕩混勻，使結晶物充分溶解，15min后，酶標儀490 nm測吸光度值。

1.11 數據統計

采用SPSS19.0統計分析軟件，結果以均值±標準誤差（±SE ）表示，Origin作圖，單因素方差分析（One-way ANOⅤA）實驗數據，Bonferroni檢驗。顯著性水平 α為 0.05 ，對比 CT組，“*”為P＜0.05，“**”為P＜0.01 ；對比S組，“#” P＜0.05，“##”P＜0.01。

2 結果與分析

2.1 DHA對CUMS誘導的蔗糖水偏嗜度的影響

蔗糖水偏好實驗結果如圖1所示。方差分析顯示慢性應激顯著影響大鼠蔗糖水偏嗜度（F（2，29）=6.292，P＜0.01）。S組大鼠蔗糖水偏嗜度顯著低于CT組（P＜0.05），而喂食DHA后，蔗糖水偏嗜度顯著增加（P＜0.01）。

圖1 DHA對CUMS誘導的蔗糖水偏嗜度的影響Fig.1 Effects of DHA on sucrose preference test induced by CUMS

2.2 DHA對 CUMS誘導的強迫游泳靜止時間的影響

強迫游泳實驗結果（圖 2）顯示，慢性應激對大鼠靜止時間有顯著影響（F（2，29）=8.327，P＜0.01）。CT組大鼠掙扎時間比 S組顯著延長（P＜0.01），S+DHA組大鼠靜止時間顯著少于S組（P＜0.01）。

2.3 DHA對CUMS誘導的腎上腺指數的影響

方差分析結果（圖 3）表明，應激顯著改變大鼠腎上腺指數（F（2，29）=6.01，P＜0.01）。S組大鼠腎上腺指數顯著高于CT組（P＜0.05），喂食DHA后大鼠腎上腺指數顯著降低（P＜0.05）。

圖2 DHA對CUMS誘導的強迫游泳靜止時間的影響Fig 2 Effects of DHA on immobility times of force swimming test induced by CUMS

圖3 DHA對CUMS誘導的腎上腺指數的影響Fig 3 Effects of DHA on adrenal index induced by CUMS

2.4 DHA對CUMS誘導的皮質酮濃度的影響

大鼠血清皮質酮測定數據（圖 4）表明，應激對大鼠外周血中皮質酮濃度均有顯著作用（F（2，26）= 5.466，P＜0.05）。S組大鼠血清皮質酮濃度較CT組要高，而長期喂食DHA大鼠血清皮質酮濃度顯著低于S組（P＜0.05）。

圖4 DHA對CUMS誘導的皮質酮濃度的影響Fig 4 Effects of DHA on corticosterone concentrations induced by CUMS

2.5 DHA對 CUMS誘導的巨噬細胞吞噬能力的影響

巨噬細胞吞噬能力結果如圖5所示。方差分析顯示應激對巨噬細胞的吞噬能力有顯著作用[F（2，28） =6.039，P＜0.01]。CT組巨噬細胞吞噬能力顯著弱于S組（P＜0.05），S+DHA組大鼠與CT組趨勢一致，巨噬細胞吞噬能力也顯著弱于S組（P＜0.05）。

圖5 DHA對CUMS誘導的巨噬細胞吞噬能力的影響Fig 5 Effects of DHA on phagocytosis of macrophage induced by CUMS

2.6 DHA對CUMS誘導的巨噬細胞活性的影響

巨噬細胞活性結果（圖 6）表明，應激對巨噬細胞活性有顯著影響[F（2，28）=4.768，P＜0.05]。S組大鼠的巨噬細胞活性明顯高于對照組（P＜0.05），喂食DHA后巨噬細胞活性顯著降低（P＜0.05）接近CT組。

圖6 DHA對CUMS誘導的巨噬細胞活性的影響Fig 6 Effects of DHA on activity of macrophage induced by CUMS

3 討 論

動物給予CUMS刺激后明顯出現抑郁樣行為，例如蔗糖水偏好度降低，社交探索能力下降及易產生絕望無助情緒[27]。臨床研究表明，持續性的日常壓力是引發抑郁癥的主要誘因[28]。本實驗中，應激的動物蔗糖水偏好度較正常動物要低，表明動物受慢性刺激后快感缺乏；在強迫游泳實驗中，給予42 d慢性應激的動物在水中掙扎時間較短，說明動物很容易出現絕望放棄的抑郁行為，這與前人研究結果趨勢一致。

早在1991年Smith在巨噬細胞假說中便提出巨噬細胞的激活是抑郁癥的一個特征，且魚油能夠抑制巨噬細胞活化，降低抑郁癥的發病率[29]。慢性應激刺激，機體HPA軸功能紊亂，大量釋放各種皮質激素，特別是促腎上腺皮質激素的持續釋放迫使腎上腺處于超負荷工作狀態，造成腎上腺增生；腎上腺的超負荷工作則造成外周糖皮質激素的大量滯留，從而誘導巨噬細胞釋放大量炎癥因子，激活炎癥通道，反饋至中樞炎癥系統引起神經細胞大量死亡，導致抑郁行為[7]。本實驗中，應激動物腎上腺指數、外周血皮質酮濃度均比對照組要大，說明應激動物腎上腺處于超負荷工作狀態，造成外周血中皮質酮大量滯留，并形成惡性循環，最終導致抑郁。此外，慢性應激動物體內巨噬細胞被大量激活。然而巨噬細胞具體哪部分被激活還需檢測外周炎癥因子的變化，以此觀察巨噬細胞M1和M2的極化效果[30]，從而系統的闡明抑郁癥患者外周巨噬細胞免疫功能的變化情況。

流行病學發現，魚類高攝取國家的精神疾病患病率低，此外，抑郁癥患者血和腦中n-3PUFA含量較低，補充n-3PUFA能夠改善抑郁癥狀[31]。研究顯示 DHA可有效地激活神經元突觸融合蛋白（syntaxin3），有利于神經元生長錐延伸，從而促進神經再生和神經可塑性，預防抑郁[32]。臨床也發現DHA或EPA或聯合使用有抗抑郁作用[10]，且低水平DHA的抑郁癥患者更易自殺[33]，顯示DHA對抑郁癥有預防及保護作用。本實驗中，喂食DHA后，動物抑郁行為明顯得到改善。DHA組和應激組相比，動物對蔗糖水的偏好顯著增加，水中掙扎時間明顯延長，說明DHA有助于改善動物快感缺乏和絕望無助的抑郁行為。而且，喂食DHA的動物腎上腺增生現象不明顯且外周血中皮質酮水平也較正常，說明DHA改善了應激造成的HPA軸功能紊亂現象。此外，本實驗證實了長期喂食DHA的動物相比應激的動物巨噬細胞激活狀態明顯趨于正常，提示外周炎癥因子水平亦得到改善。這些結果均顯示，在一定程度上，喂食DHA有助于改善慢性應激造成的外周巨噬細胞免疫功能紊亂現象，從而緩解抑郁癥狀。

綜上所述，DHA可在一定程度上改善CUMS誘導的抑郁樣行為變化及外周巨噬細胞的激活亢進狀態。然而外周及中樞炎癥等變化情況不明確，有待進一步研究，希望以此系統地闡明DHA-CUMS-抑郁癥的關系。

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（責任編輯：陳莊）

Effects of DHA on Depression-Like Behaviors and the Function of Peripheral MacrophageⅠnduced by Chronic Stress

ZHANG Cai,XUE Hong-sha,LⅠ Yu-yu,LⅠU Bai-ping,ZHANG Yong-ping,SONG Cai
（Research Institute for Marine Drugs and Nutrition，College of Food Science and Technology，Guangdong Ocean University，Zhanjiang 524088， China）

On the basis of the depression model induced by chronic stress，sucrose preference，immobility times of forced-swimmin，adrenal gland index，corticosterone concentrations in serum，activity and phagocytosis of macrophages were measured to study the potential antidepressant-like effect of DHA.Compared to controls,stress decreased sucrose intake significantly（P＜0.05），immobility times in forced-swimming significantly prolonged (P＜0.01),adrenal gland index and the activity and phagocytosis of macrophages were enhanced significantly (P＜0.05).However，sucrose preference and immobility times were significantly attenuated by feeding DHA (P＜0.01).The index of adrenal gland，corticosterone concentrations and the activity and phagocytosis of macrophages were also significantly reduced (P＜0.05).The study indicated that DHA may improve depression-like behavior and regulate inflammatory response and stress hormones induced by chronic stress.

depression; behavior; chronic unpredictable mild stress; macrophage; DHA

R749.4

A

1673-9159（2016）06-0081-06

10.3969/j.issn.1673-9159.2016.06.013

2016-07-09

國家自然科學基金（81171118，81471223）

張才（1991－），男，碩士研究生，主要從事精神神經免疫學和海洋生物活性物質研究。E-mail：zhangcai910206@163.com

宋采，女，教授，研究方向為精神神經免疫學和海洋活性物質藥理學。E-mail：cai.song@dal.ca