血清25羥維生素D3在糖尿病周圍神經病變中的作用

陳福蓮， 江曉龍， 趙 佳， 郭世彪， 王慎田

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血清25羥維生素D3在糖尿病周圍神經病變中的作用

陳福蓮1， 江曉龍2， 趙 佳1， 郭世彪1， 王慎田1

目的 觀察2型糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)各階段血清25羥維生素D3[25(OH)D3]水平變化，研究二者相關性及其臨床意義。方法 將106例2型糖尿病患者根據神經自覺癥狀和肌電圖檢查分為單純糖尿病組(SDM組)、亞臨床周圍神經病變組(SDPN組)、周圍神經病變組(DPN組)，并設30例正常對照組(NC組)與糖調節受損組(IGR組)。測量所有受試者的身高、體重、血壓、血清25(OH)D3濃度、血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肌酐、纖維蛋白原，比較各組間所測指標的差異性，并分析25(OH)D3與各指標的相關性。結果 NC組、IGR組、SDM組、SDPN組、DPN組血清25(OH)D3分別為：(70.23±21.45)nmol/L、(67.85±17.64)nmol/L、(58.86±15.79)nmol/L、(40.72±10.15)nmol/L、(38.55±8.95)nmol/L，SDM組、SDPN組、DPN組低于NC組、IGR組(P﹤0.05)，NC組與IGR組、DPN組與SDPN 組間無統計學差異。Pearson相關分析顯示血清25(OH)D3與所測神經傳導速度正相關(均P﹤0.05)；與BMI、病程、Cr、FIB呈負相關(P﹤0.05或P﹤0.01)，控制BMI、病程、Cr、FIB后，血清25(OH)D3仍然與神經傳導速度相關。結論 血清25(OH)D3缺乏是DPN的獨立危險因素，補充維生素D可能對DPN起預防作用。

25羥維生素D3； 2型糖尿病； 周圍神經病變

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是發生足潰瘍、繼發足部感染、導致糖尿病足，最終致截肢而致殘的主要因素。有研究顯示維生素D與神經營養因子水平和神經元鈣離子調節有關，后兩者可能對神經有保護作用[1]，維生素D對神經的保護作用在糖尿病大鼠中已得到證實[2]。但是對于2型糖尿病患者DPN各階段25(OH)D3水平及其與DPN的關系目前少有報道。本研究通過檢測DPN患者25(OH)D3水平，分析其與周圍神經傳導速度的相關性，探討25(OH)D3與DPN的關系和臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年3月-2015年5月我院內分泌科住院的2型糖尿病患者(參照WHO專家委員會1999年診斷標準)及同時期查體中心的正常對照者與糖調節受損者。將106例2型糖尿病患者根據神經自覺癥狀和肌電圖檢查分為：單純糖尿病組(SDM組)33例，無神經自覺癥狀，神經傳導速度正常；亞臨床周圍神經病變組(SDPN組)36例，無神經自覺癥狀僅有神經傳導異常；周圍神經病變組(DPN組)37例，既有神經自覺癥狀，又有神經傳導異常；正常對照組(NC組)30例；糖調節受損組(IGR組)30例，其中空腹血糖調節受損(IFG)13例，糖耐量受損(IGT)8例，IGT合并IFG 9例。排除標準：1型糖尿病、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、嚴重的心、肝、腎功能不全者；嚴重周圍血管病變者；其他疾病如頸椎病、腰椎間盤突出癥、椎管狹窄等所致的周圍神經病變或患有神經系統疾病的患者；合并高血壓、冠心病的2型糖尿病患者；服用維生素D、骨化三醇等影響25(OH)D3水平的藥物。為減少高血糖對神經傳導速度的影響，所有2型糖尿病患者空腹血糖(FPG)﹤8.5 mol/L、糖化血紅蛋白(HbA1c)﹤7.5%后，再行肌電圖檢查、測血清25(OH)D3濃度及各種生化指標。本研究所有入選者均自愿參加本研究，均已簽署知情同意書，且獲得本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 神經癥狀量化評估 通過神經癥狀評分(neurological symptom assessment score,NSS)對上下肢的4類神經癥狀進行評分：麻木、感覺異常、刺痛、燒灼痛。根據癥狀發生頻率(無、偶爾、經常、幾乎持續)和嚴重程度(無、輕度、中度、重度)分別記為：正常(0分)、輕度異常(1分)、中度異常(2分)、重度異常(3分)。NSS最高得分為24分。總分分為輕(0～8分)、中(9～16分)、重(17～24分)3個等級。

1.2.2 肌電圖檢查 使用丹麥DANTEC公司keypoint型肌電圖誘發電位儀，室溫25 ℃下進行，用預熱墊保持皮溫在32 ℃～35 ℃，由肌電圖室專人測量，分別測定正中神經運動及感覺神經傳導速度、腓總神經運動傳導速度、腓淺神經感覺傳導速度。雙側測定取平均值。結果參照我院肌電圖室制定的標準。

1.2.3 標本采集及各指標的測定 抽取所有研究對象清晨空腹靜脈血,采用英國IDS公司生產的25(OH)D3試劑盒用ELISA方法測定。測量所有受試者身高、體重，計算體重指數(BMI=體重/身高2 kg/m2)；用水銀柱血壓計測量受試者休息狀態下血壓(1 mmHg=0.133 kPa)；空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、肌酐(Cr)水平測定應用日立全自動生化儀；糖化血紅蛋白(HbA1c)測定應用美國Bia-rad公司生產的糖化血紅蛋白測定儀(高效液相色譜法)；纖維蛋白原(FIB)的測定應用AYW9000全自動凝血分析儀。

2 結 果

2.1 各組一般資料比較 糖尿病各亞組及IGR組的FPG、HbA1c、TG、LDL-C、FIB均高于NC組(P﹤0.05或P﹤0.01)，糖尿病各亞組HDL-C低于NC組和IGR組(P﹤0.05)；DPN組病程大于SDPN組與SDM組，SDPN組病程大于SDM組(P﹤0.01)；年齡、BMI、SBP、DBP、TC、Cr各組之間差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 各組血清25(OH)D3水平比較 NC組、IGR組、SDM組、SDPN組、DPN組血清25(OH)D3水平分別為：(70.23±21.45)nmol/L、(67.85±17.64)nmol/L、(58.86±15.79)nmol/L、(40.72±10.15)nmol/L、(38.55±8.95)nmol/L；SDM組、SDPN組、DPN組高于NC組和IGR組(P﹤0.05或P﹤0.01)，NC組與IGR組、DPN組與SDPN 組間無統計學差異，在DPN亞組，按NSS分為：輕度16例，中度12例，重度9例，3組中25(OH)D3水平依次為:(39.35±10.16)μmol/L、(38.72±8.07)μmol/L、(38.10±9.85)μmol/L，表現出升高趨勢，但各組之間比較無統計學差異(P>0.05)。

2.3 各組神經傳導速度的比較 SDM組與NC組及IGR組比較，腓淺神經SCV減慢(P﹤0.05)，其余神經傳導速度無統計學差異(P>0.05)。SDPN組、DPN組較NC組、IGR組及SDM組的神經傳導速度減慢(P﹤0.05或P﹤0.01)。DPN組較SDPN組神經傳導速度下降更為顯著(P﹤0.05或P﹤0.01)。NC組與IGR組之間各神經傳導速度無差異性(P>0.05)(見表2)。

2.4 相關分析 Pearson相關分析顯示，血清25(OH)D3與正中神經MCV及SCV、腓總神經MCV、腓淺神經SCV正相關(r分別為0.310、0.362、0.596、0.523，均P﹤0.05)；與BMI(r=-0.461,P=0.011)、病程(r=-0.376,P=0.043)、Cr(r=-0.385,P=0.008)、FIB(r=-0.350,P=0.039)呈負相關；與年齡、SBP、DBP及血脂無相關性(P>0.05)。控制BMI、病程、Cr、FIB后，血清25(OH)D3與正中神經MCV及SCV、腓總神經MCV、腓淺神經SCV仍正相關。

表1 各組一般資料比較±s)

組別例數TC(mmol/L)HDL?C(mmol/L)LDL?C(mmol/L)Cr(μmol/L)FIB(g/L)SBP(mmHg)DBP(mmHg)NCIGRSDMSDPNDPN30303336374．25±1．514．83±1．565．24±1．825．31±1．935．51±2．311．27±0．521．24±0．470．97±0．39☆○0．93±0．53☆○0．88±0．48☆○2．76±0．903．44±1．05☆3．52±1．33☆3．62±1．22☆3．85±1．47?65．8±11．568．3±13．570．3±10．774．0±10．574．3±15．32．49±0．483．40±0．47?3．58±0．43?3．62±0．59?3．71±0．61?117．5±9．9121．4±9．4124．1±11．8125．0±13．9125．6±14．570．9±9．173．0±10．778．0±11．276．6±8．277．5±13．3

與NC組比較☆P﹤0.05,*P﹤0.01；與IGR組比較○P﹤0.05；與SDM組比較▲P﹤0.01；與SDNP組比較◇P﹤0.05,◆P﹤0.01

表2 各組神經傳導速度的比較±s)

MCV:運動傳導速度;SCV：感覺傳導速度與NC組比較☆P﹤0.05,*P﹤0.01；與IGR組比較○P﹤0.05,●P﹤0.01；與SDM組比較△P﹤0.05,▲P﹤0.01；與SDNP組比較◇P﹤0.05,◆P﹤0.01

3 討 論

DPN是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，2型糖尿病患者，DPN的發生率達60%～70%[3]。但DPN起病隱匿，發病機制復雜，當出現下肢麻木、刺痛、燒灼感等神經癥狀時，預示DPN已發展到終末階段，對患者造成巨大的身體損害和經濟負擔。因此尋找DPN的預測因子和危險因素具有重要意義。研究顯示，維生素D作為脂溶性類固醇激素，除參與鈣磷代謝調節外，還可促進胰島β細胞分泌胰島素，減輕胰島素抵抗，改善糖尿病患者血糖[4]。血清25(OH)D3是維生素D在體內的主要活性形式，是衡量維生素D水平的金指標[5]。有研究顯示，2 型糖尿病患者維生素D水平較正常人群低， 維生素D缺乏可能導致胰島素分泌減少，并進一步加重2型糖尿病患者的胰島素抵抗程度[6]。本研究結果顯示25(OH)D3與BMI、病程、FIB負相關，提示25(OH)D3與肥胖、胰島素抵抗、病程長短、血液粘稠度有關。糖調節異常階段，已經存在糖脂代謝異常，出現胰島素抵抗，是否也存在25(OH)D3缺乏，國內未見報道。本研究發現，IGR組雖有血糖和甘油三酯水平的升高，但血清25(OH)D3水平與正常對照組之間無差異，是否與胰島素抵抗、糖脂代謝異常的程度有關，尚需進一步探討。

Shehab等[7]研究指出，糖尿病患者普遍(81%)存在維生素D缺乏，維生素D參與DPN的發生發展，維生素D水平與DPN的程度密切相關，其缺乏可作為DPN的一個獨立危險因素。本研究中，2型糖尿病患者血清25(OH)D3水平較NC組及IGR組降低， SDPN組和DPN組降低更明顯，然而DPN組按NSS分組后，血清25(OH)D3水平之間無差異，提示糖尿病患者的神經病變癥狀表現程度與血清25(OH)D3水平并非平行關系，還與神經疼痛閾值、病程等因素有關。本研究還顯示，血清25(OH)D3與神經傳導速度相關，提示血清25(OH)D3與周圍神經病變相關。目前，維生素D缺乏與DPN的機制尚不明確。Menezes等[8]研究指出，25(OH)D3抑制RAAS系統,減少細胞炎性反應，促進血管內皮一氧化氮合成，增加星狀細胞神經生長因子mRNA及蛋白表達,介導神經營養保護作用，同時清除活性氧物質。當血清25(OH)D3缺乏時，其對神經營養保護作用減弱，同時因氧自由基清除減少,易導致神經病變。也有人認為，25(OH)D3對神經系統的作用是直接上調雪旺細胞神經生長因子基因表達，而雪旺細胞在神經系統中具有促進髓磷脂的形成、支持、營養、促進軸突和神經元的恢復,分泌多種神經營養因子[9]；25(OH)D3缺乏可直接損害或通過氧化應激、一氧化氮途徑損害微血管內皮細胞，或減少微血管血流導致神經纖維缺血和損傷[10]。動物實驗[2]顯示，維生素D缺乏與低水平神經營養因子和神經鈣代謝異常相關，維生素D通過與分布在外周神經的受體相結合，可調節神經生長，促進周圍神經分化。給予缺乏維生素D的糖尿病大鼠補充維生素D，可促進糖尿病大鼠神經生長因子合成[11]。本研究發現，25(OH)D3與神經傳導速度的相關性及SDM組已經存在的25(OH)D3降低，均提示25(OH)D3可作為神經病變的預測因子在明確糖尿病診斷后就進行監測，有利于及早防治或延緩神經病變的發生和發展。

25(OH)D3降低是直接對周圍神經產生影響，還是通過影響神經生長因子水平，是直接或通過其他通路間接對微血管內皮產生影響，促進糖尿病神經病變的發生與發展，尚需進一步研究。本研究顯示25(OH)D3降低是DPN的危險因素，推測對2型糖尿病患者預防性補充25(OH)D3可能會阻止或延緩DPN的發生。2008年Lee[12]首次對維生素D治療DPN進行了臨床研究，發現口服骨化三醇治療3 m后，DPN患者疼痛癥狀較前明顯改善，這為維生素D治療DPN提供了依據，但相關的臨床資料仍較少，需要更多的大型臨床隨機對照研究進一步驗證。而且維生素D治療可能會出現高鈣血癥、血管鈣化等風險，故維生素D的具體用量、療程都值得進一步研究。

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Effect of plasma 25(OH)D3 on diabetic peripheral neuropathy

CHEN Fulian,JIANG Xiaolong,ZHAO Ja,et al.

(Department of Endocrinology,Yidu Central Hospital Affiliated to Weifang Medical Colledge,Qingzhou 262500,China)

Objective To investigate associations and clinical significance between plasma 25(OH)D3 and diabetic peripheral neuropathy.Methods According to subjective symptoms and electromyographic recorder,106 type 2 diabetic patients were divided into simple diabetic group(SDM),sub-clinical neuropathic group(SDPN),clinical neuropathic group (DPN).30 normal control (NC) and 30 impaired glucose regulation (IGR) subjects were admitted.Height,body weight,blood pressure,plasma 25(OH)D3,blood glucose,HbA1c,blood fat,serum creatinine and fibrinogen were measured in all cases.The correlations between 25(OH)D3 and other parameters were analyzed.All parameters were compared amomg different groups.The correlations between 25(OH)D3 and other parameters were analyzed.Results In NC,IGR,SDM,SDPN,DPN groups,plasma 25(OH)D3 levels were (70.23±21.45)nmol/L、(67.85±17.64)nmol/L、(58.86±15.79)nmol/L、(40.72±10.15)nmol/L、(38.55±8.95)nmol/L，respectively.In SDM,SDPN,DPN groups it was lower than that in NC and IGR groups (P﹤0.05),but there was no significant difference between NC and IGR groups or SDPN and DPN groups.Pearson correlated analysis showed that plasma 25(OH)D3 was positively correlated with all nerve conductive velocity (allP﹤0.05)，but negatively correlated with BMI，duration of diabetes，Cr，FIB.After control BMI，duration of diabetes，Cr，FIB， 25(OH)D3 remained relationship with all nerve conductive velocity.Conclusion Serum 25(OH)D3 may be regarded as a predictor of DPN,it is possibly preventive to DPN by supplementing 25(OH)D3.

25(OH)D3; Type 2 Diabetes mellitus; Peripheral neuropathy

1003-2754(2016)06-496-04

2016-02-13；

2016-03-29

(1.濰坊醫學院附屬益都中心醫院內分泌科，山東 青州 262500；2.青州市黃樓衛生院，山東 青州 262500)

陳福蓮，E-mail：chenfulian55@163.com

R587.2

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