84例強直性肌營養不良患者臨床與病理分析

陳 曦， 蒲傳強， 張羽彤， 班 瑞， 王慧芳，3， 陳 婷， 石 強， 毛燕玲， 劉潔曉

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84例強直性肌營養不良患者臨床與病理分析

陳 曦1，2， 蒲傳強1， 張羽彤1，2， 班 瑞1，2， 王慧芳1，3， 陳 婷1，2， 石 強1， 毛燕玲1， 劉潔曉1

目的 探討強直性肌營養不良患者的臨床及肌肉病理特點。方法 選擇2003～2015年經臨床表現、肌電圖檢查明確診斷為強直性肌營養不良的84例患者為研究對象，行開放式肌肉活檢術以獲取骨骼肌標本，標本經冰凍切片后進行多種酶組織化學染色并于光鏡下觀察病理變化特點。結果 在84例患者中，71例患者出現肌強直，57例肌無力，39例肌萎縮，11例白內障。光鏡觀察發現，5例患者肌肉組織形態學正常，79例患者有形態學異常，其中62例表現為肌纖維大小不等，78例出現肌纖維萎縮，59例可見大量核內移現象，29例可見肌漿塊；17例可見肌纖維壞死和吞噬現象。出現肌強直癥狀與未出現肌強直癥狀的兩組患者間年齡差異具有高度統計學意義(P=0.008)。結論 強直性肌營養不良以肌無力，肌強直，肌萎縮，白內障為其主要臨床表現，核內移及肌漿塊為其肌肉組織最具特征性的病理改變。

強直性肌營養不良； 肌肉活檢； 病理學； 肌漿塊

強直性肌營養不良(myotonic dystrophy，DM)是一種累及多系統的常染色體顯性遺傳病，全球發病率約為1∶20000，任何年齡均可發病，男性多于女性，主要癥狀為肌無力、肌強直、肌萎縮、早發性白內障、禿發，還可以有心臟傳導異常、球麻痹、認知及行為改變等[1]。該病臨床表現個體間差異較大，肌肉活檢為其診斷的重要方法之一，本文總結分析84例強直性肌營養不良患者的臨床與病理特點，以加強對該病認識。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2003年9月～2015年9月因疑似為肌肉病而在我科行肌肉活檢的2073例患者，經臨床表現、肌電圖檢查和肌肉酶組織化學技術符合強直性肌營養不良診斷的患者84例。

1.2 研究方法

1.2.1 病例資料 收集這些患者的人口學資料、臨床癥狀與體征、個人史與家族史、血清肌酶、甲狀腺功能、心電圖、心臟超聲、肌電圖、肌肉酶組織化學結果等資料。

1.2.2 肌活檢病理檢查 84例患者均于簽署知情同意書后行開放式肌肉活檢術以獲取肌肉標本，標本經液氮預先冷卻的異戊烷凍結、冰凍切片(5 μm)后進行酶組織化學染色并于光鏡下觀察病理變化。染色方法包括蘇木精-伊紅染色(HE)、改良Gomori染色(MGT)、還原型輔酶I染色(NADH-TR)、琥珀酸脫氫酶染色(SDH)、非特異性酯酶染色(NSE)、三磷酸腺苷酶染色(ATPase)、高碘酸Schiff反應染色(PAS)、油紅O染色(ORO)及蘇丹黑染色(SBB)。

2 結 果

2.1 一般資料 在2073例肌病患者中，強直性肌營養不良共84例，占同期肌活檢總數的4.05%，其中，男性58例(69.05%)，女性26例(30.95%)。就診年齡11～62歲，平均33.37±13.11歲；發病年齡2～54歲，平均24.25±13.61歲，其中男性平均年齡21.86±13.03歲，女性平均年齡29.58±13.63歲，兩者間差異具有統計學意義(P=0.015<0.05)。病程0.5～37 y，平均7.0±7.75 y(中位數±四分位數間距)。本組中44例(52.38%)患者為散發，40例(47.62%)患者有明確的家族遺傳史。

2.2 首發癥狀 在84例強直性肌營養不良患者中，44例(52.38%)患者首發癥狀為肌無力，32例(38.10%)為肌強直，4例(4.76%)為行走緩慢，2例(2.38%)為言語不清，1例(1.19%)為吞咽困難，1例(1.19%)為記憶力減退。

2.3 臨床表現 見表1。在84例強直性肌營養不良患者中，共71例(84.52%)患者出現肌強直，主要表現為握拳后松開困難，57例(67.86%)出現肌無力，39例(46.43%)出現肌萎縮，8例(9.52%)出現肌痛，28例(33.33%)患者出現球麻痹；確診為白內障患者共11例(13.10%)，另有2例(2.38%)出現視力下降，2例(2.38%)伴有復視；15例(17.86%)患者出現禿發，其中男性14例，女性1例。5例(5.95%)患者出現心臟受累，其中心律失常4例(4.76%)，心力衰竭1例(1.19%)；2例(2.47%)患者累及消化系統，表現為便秘1例(1.19%)和腹瀉1例(1.19%)。查體發現22例(26.19%)患者叩擊性肌球征陽性，26例(30.95%)呈典型“斧狀臉”，11例(13.10%)患者出現肌張力改變，其中10例(11.90%)患者肌張力減低，1例(1.19%)患者肌張力增高。18例(21.42%)患者呈對稱性腱反射減弱，10例(11.90%)患者腱反射消失。1例(1.19%)患者病理征陽性。

2.4 血清肌酶水平 75例患者檢測肌酸激酶(CK)含量，范圍41.8～2422 U/L，平均264.80±118.2 U/L(中位數)，其中24例(32.00%)正常，33例(44.00%)升高2倍以下，11例(14.67%)升高2～5倍，7例(9.33%)升高5倍以上。75例檢測血清乳酸脫氫酶(LDH)含量，范圍95.1～521.7 U/L，平均227.12±67.78 U/L。70例檢測血清谷丙轉氨酶(GPT)，范圍8.8～132.6 U/L，平均36.55±22.04 U/L。74例檢測血清谷草轉氨酶(GOT)，范圍6.2～512 U/L，平均29.70±16.25 U/L(中位數)。

表1 強直性肌營養不良患者臨床表現分布

2.5 肌電圖結果 在84例強直性肌營養不良患者中共81例接受肌電圖檢查，其中72例(88.89%)呈現肌源性損害，76例(93.83%)出現肌強直電位，1例(1.23%)出現感覺神經傳導速度減慢。

2.6 肌肉活檢病理結果 在84例強直性肌營養不良患者中，5例(5.95%)患者肌肉組織形態正常，79例(94.05%)患者肌肉組織形態異常。光鏡下觀察79例患者肌肉組織病理改變如下：(1)HE染色：62例(78.48%)可見肌纖維大小不等，78例(98.73%)出現肌纖維萎縮，萎縮肌纖維呈小圓形、小角形、不規則形等；51例(64.56%)可見肥大肌纖維，59例(74.68%)可見核內移現象，13例(16.46%)可見核聚集，29例(36.71%)可見肌漿塊，21例(26.58%)可見分裂肌纖維，12例(15.19%)可見肌纖維變性，17例(21.52%)可見肌纖維壞死，15例(18.99%)可見結締組織增生，所有病例均未見炎性細胞浸潤。(2)MGT染色：9例(11.39%)可見破碎紅纖維，提示出現異常增多的線粒體。2例(2.53%)可見鑲邊空泡。(3)ATP酶染色：53例(67.09%)患者兩型肌纖維均受累，22例(27.85%)僅I型肌纖維受累，4例(5.06%)僅Ⅱ型肌纖維受累；38例(48.10%)患者肌纖維分型良好，8例(10.13%)Ⅰ型肌纖維占優勢，33例(41.77%)Ⅱ型肌纖維占優勢；11例(13.92%)出現肌源性群組化現象。(4)NADH-TR染色：4例(5.06%)可見輪狀纖維，6例(7.59%)可見蟲蝕樣纖維，2例(2.53%)可見靶纖維。(5)ORO染色：僅1例(1.27%)可見少數肌纖維呈陽性，提示脂質代謝異常。(6)PAS染色：僅3例(3.80%)可見部分肌纖維呈陽性，提示糖原代謝異常。

2.7 有無肌強直癥狀患者間臨床特點比較 在本組84例患者中，共71例(84.52%)患者出現肌強直癥狀，其余13例(15.48%)患者臨床上未出現肌強直癥狀。統計發現年齡在兩組患者間差異具有高度統計學意義(P=0.008<0.01)，出現肌強直患者組平均年齡31.77±12.71歲，低于未出現肌強直患者組平均年齡42.08±12.17歲。其余各項包括性別、發病年齡、病程、各項臨床癥狀、血清肌酶水平及肌電圖結果在兩組間差異均無統計學意義。

3 討 論

強直性肌營養不良(DM)是一種外顯率極高的常染色體顯性遺傳病，任何年齡均可發病，核心癥狀為肌無力、肌強直、肌萎縮及早發型白內障[1，2]。肌強直多表現為用力握拳后松開困難和肌球征陽性，可累及面肌、舌肌出現球麻痹癥狀。禿發、心臟傳導異常等均為本病常見癥狀。中樞神經系統受累者可致認知障礙和行為異常。患者還可出現代謝功能異常，性功能減退，胃腸道癥狀及周圍神經損害等，腫瘤發病風險增高[3]。肌電圖檢查多可見肌肉強直樣放電且呈現短時限、多相波等肌源性損害特點。肌肉活檢多可見肌纖維大小不等，大量核內移肌纖維以及肌漿塊為其特征性病理改變。

本組84例患者中，以肌無力為首發癥狀者最為多見，共44例(52.38%)，其次為肌強直32例(38.1%)。在本組患者中，共有13例患者臨床上未出現肌強直癥狀，據此將患者分為兩組比較臨床特點，發現出現肌強直患者組年齡低于未出現肌強直患者組，年齡在兩組患者間差異具有高度統計學意義。

肌肉活檢為強直性肌營養不良的重要診斷方法。在本組84例患者中，5例患者肌肉組織形態正常，考慮該5例患者病史均在10年以下，尚處在病程早期，且強直性肌營養不良為離子通道疾病，存在光鏡下無法識別肌膜異常。其余79例患者肌肉病理改變主要表現為骨骼肌的退行性改變，62例患者出現肌纖維大小不等，78例(98.73%)可見萎縮肌纖維，多呈圓形或小角形，51例患者出現代償性肥大肌纖維。

核內移為DM患者最為常見且具有特征性的病理改變，本組59例患者可見核內移肌纖維，主要表現為肌核數量增多，高頻率出現中心核，縱切面表現為延伸可達數個肌節的鏈狀核，與此前報道類似[4]。

肌漿塊為強直性肌營養不良的特征性病理表現，一旦出現即可確診為DM，依據國內外報道，其檢出率僅為20%～50%，且多出現于中晚期病例，本組84例患者中，共有29例患者出現肌漿塊，占全部患者的34.52%，與此前報道相似[5～7]。肌漿塊在HE染色中呈現紫紅色，多位于肌內膜下，在NADH-TR、NSE、ACP染色中濃染提示肌漿塊酶活性升高。

13例患者出現核聚集，其中11例患者病程超過10年。4例伴有輪狀纖維患者病程均在10年以上，21例可見肌纖維分裂，肌纖維壞死較少見，少數患者出現輕度結締組織增生，均無炎性細胞浸潤。多數病例存在肌纖維分布異常，多為Ⅱ型肌纖維占優勢，與國內外報道相似[8，9]。11例呈現肌源性群組化現象，占全部患者的13.10%，明顯低于此前文獻報道(11/14)[6]。9例患者MGT染色可見破碎紅纖維(RRF)，提示線粒體的異常增多，考慮為繼發性改變，另據汪偉報道，肌纖維的核內移以及破碎紅纖維的出現這2種病理改變同肌無力的關系密切[8]。少數晚期病例報道存在肌肉的纖維化、脂質及糖原代謝異常[10]，本組84例患者中僅1例提示脂質代謝異常，3例提示糖原代謝異常。

綜上所述，肌肉活檢對于強直性肌營養不良患者的明確診斷具有重要意義，肌漿塊及核內移作為該病特征性病理改變，其臨床意義尚有待進一步研究。

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Clinical and pathological characteristic of 84 patients with myotonic dystrophy

CHEN Xi，PU Chuanqiang，ZHANG Yutong，et al.

(Department of Neurology，General Hospital of PLA，Beijing 100853，China)

Objective To explore the clinical features and muscular pathological characteristics of muscle in patients with myotonic dystrophy. Methods Eighty-four patients definitely diagnosed as myotonic dystrophy by clinical and electromyographic examination during the period of 2003 to 2015 were studied. Open biopsy were performed to obtain the skeletal muscle samples. The samples were stained by histochemical staining and observed under light microscope. Results Among 84 cases，71 had myotonia，and 57 had muscle weakness. 39 patients suffered from muscle wasting. 11 cases were diagnosed with cataract. Under the light microscope，myopathic changes were found in 79 patients. 62 of the 79 biopsies showed fiber size variation and 78 biopsies had muscle fiber atrophy. 59 of the 79 cases presented internalized nuclei. The sarcoplasmic masses were shown in only 29 cases. There were significant differences in age between the groups with myotonia and without myotonia(P=0.008). Conclusion The core features in DM are muscle weakness，myotonia，muscle wasting，and cataract. Central nucleation and sarcoplasmic masses are important pathological characteristics in DM.

Myotonic dystrophy； Muscle biopsy； Pathology； Sarcoplasmic masses

1003-2754(2016)03-0200-03

2016-01-15；

2016- 02-15

(1.解放軍總醫院神經內科，北京 100853；2.南開大學醫學院，天津 300071；3.山西醫科大學第一附屬醫院神經內科，山西 太原 030003)

蒲傳強，E-mail：pucq30128@sina.cn

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