以精神癥狀為首發的進行性核上性麻痹1例報告并文獻復習

張燕平

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以精神癥狀為首發的進行性核上性麻痹1例報告并文獻復習

張燕平

進行性核上性麻痹 (PSP)是臨床少見的帕金森疊加綜合征，目前病因尚不明確，1904年由Posey首次報道，1964年Steel詳細描述了其病理特征，故又稱Steel Richardson Olszewski綜合征[1]。其臨床表現約占帕金森綜合征7%、非典型帕金森樣癥狀的50%[2]。由于其臨床表現變異較大，發病率低，且無特異性的實驗室檢查，因此早期病例常被誤診為帕金森病(PD)或阿爾茨海默病(AD)，以精神癥狀為起病的PSP臨床上尤為少見，為進一步加深及探討對該病的認識，提高診斷，降低誤診率，現將我院收治的1例以精神癥狀為起病的PSP報道如下。

1 臨床資料

患者，男性，60歲，教師，以“性格改變4 y，雙眼喜閉3 y，四肢僵硬1 y，加重半年”于2015年9月入院。患者于2011年年底無明顯誘因出現情緒不易控制，易激惹，經常無緣故與同事吵架，與鄰居打牌時斗嘴，后逐漸在學校與老師打架，打牌時掀桌子等，性格明顯變化，曾在當地醫院按“抑郁癥”、“狂躁癥”治療，癥狀稍好轉后出院，但情緒仍不易控制，2012年漸出現雙眼不適，眼睛喜閉，能正常行走，偶有騎車摔倒，間斷在當地予以中藥治療，2013年3月，患者漸出現步態稍僵硬，目光呆滯，仍喜閉雙眼，在當地醫院診斷為“帕金森綜合癥”，給予“普拉克索”口服，每日3片，癥狀稍改善。出院半年后，四肢僵硬癥狀加重，眼睛較前閉合時間延長，自行將“普拉克”加至5片，效差，按“帕金森疊加多系統萎縮”及心理疾病用藥治療，效果仍不顯著。2014年9月患者四肢僵硬加重，行走偶爾向后跌倒，翻身困難，眼睛仍喜閉，在外院按“帕金森病”給予 “美多巴”1片，每日3次，“普拉克索”1片，每日3次，行走較前好轉。半年前漸出現言語不清，飲水嗆咳，吞咽困難，走路向后跌倒，雙眼長時間閉合，喚之方睜眼，在外院給予各項檢查后診斷為“Meige綜合征”給予“肉毒素”肌注并加用“抗精神病”藥物口服，上述癥狀逐漸加重，不能自行走路，稍行走即向后跌倒，睜眼無力，為進一步診治前來我院。神經系統查體：神志清，精神差，語音低微，目光呆滯，表情淡漠，構音障礙，高級智能檢查未見明顯異常，雙側瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光靈敏，雙眼球上下運動受限，軟腭上抬可，雙側咽反射差，四肢肌力Ⅴ級，肌張力增高，腱反射對稱存在，深淺感覺及共濟未見異常，病理征未引出，后拉實驗陽性。入院后查各項生化均正常，黑質超聲(Ⅲ級)，腦電圖正常，頭部MRI示：中腦萎縮呈“蜂鳥征”，中腦比例明顯縮小，第三腦室及中腦環池擴大(見圖1～圖3)。治療上按“PSP”給予“美多巴”3～4片，每日3次，“普拉克索”1片，每日3次及平衡、吞咽康復等綜合治療，癥狀稍好轉出院。

2 討 論

PSP是發生在中老年人的一種少見的神經系統變性疾病，該病主要表現為垂直性核上性眼肌麻痹，軸性肌張力障礙，帕金森病樣表現，步態不穩，假性延髓麻痹和認知功能障礙，PSP多在45歲后起病，60歲為發病高峰，男性多于女性，PSP的病因尚不明確，目前研究發現位于17號染色體q21-22染色體上的基因缺陷為PSP的易發因素，但并不一定導致PSP發病[3]。

病理學改變主要累及黑質、上丘腦、丘腦底核、導水管周圍灰質、蒼白球、腦橋網狀纖維、小腦齒狀核和額葉特別是皮質運動區，出現神經元脫失，膠質增生和異常蛋白沉積[4]。這些神經核的細胞內可見到神經原纖維纏結，此種纏結不同于Alzheimer病中見到成對性螺旋纖維，而是單一支線纖維，其可能與tau基因異常有關，由于相關的tau蛋白異常，形成神經原纖維纏結，使神經軸突傳遞功能障礙，因此它屬于tau蛋白病的一種。tau蛋白病是由于微管相關蛋白 tau異常而導致的腦部不同區域神經元變性，表現為tau蛋白的過度磷酸化和 tau 蛋白的聚集，用特殊銀染色或特異性抗體的免疫組化學方法發現其組織病理學標志為神經元內的 NFT其內含有過度磷酸化的tau蛋白，激發了自由基氧化應激反應，特別是脂質過氧化反應，促使細胞凋亡。PSP 與AD、Pick病、皮質基底節變性和額顳葉癡呆等均屬于臨床上常見的 tau 病，因此易誤診為PD、AD等。

2.1 臨床表現 (1)早期可出現姿勢不穩，易摔倒，反復向后摔倒為首發，為眼-前庭系統損害，軀干強直及運動減少，轉身時不便交叉均是PSP易向后摔倒的原因。(2)垂直性核上性眼肌麻痹是PSP特征性的臨床表現，可伴有眼部不適、視物模糊、復視、眼瞼痙攣、眼干或眼部燒灼感等不適，中腦-間腦區前間核損害出現向下凝視麻痹，后聯合核損害出現向上凝視麻痹，但垂直性核上性麻痹僅在7.8%的患者中出現，具有診斷意義[5]。而臨床上因老齡化也可引起上視受限，故向下的凝視麻痹更有意義。(3)軸性肌張力障礙是本病的另一主要癥狀，軀干呈伸直、后傾，嚴重者軸、膝部均呈伸直狀，坐在椅子上，身體向后靠，雙腳離地，稱為sitting enbioc現象[6]，其步態僵硬、基底寬，該表現也是與PD表現所不同，可能與紋狀體-蒼白球-丘腦攀的損害有關。(4)假性球麻痹出現較早，表現為飲水嗆咳、構音障礙、吞咽困難，假性球麻痹可能和黑質紋狀體多巴胺能通路功能喪失、皮質延髓束受損有關。(5)較明顯的精神癥狀，表現為淡漠、易激惹，情感失控、夜間譫妄等，多數患者智能障礙較輕，表現為思維僵化等皮質下癡呆等癥狀。(6)PSP患者震顫少見，且程度較輕，表現以少動、強直為主的帕金森綜合征。

圖1 第三腦室擴大

圖2 中腦比例縮小，環池擴大

圖3 中腦萎縮呈“蜂鳥征”

而本例患者首發癥狀為精神癥狀，以易激惹，情感失控為主要表現，1 y后漸出現雙眼喜閉，2 y后出現步態稍僵硬，3 y后出現偶爾向后倒，4 y后漸出現假性球麻痹及眼肌麻痹等癥狀，且患者幾年來就診原因主要是精神癥狀及不能控制的雙眼閉合，目前早期以精神癥狀起病為報道的僅2例，而合并以雙眼喜閉為早期癥狀的目前尚無報道，有研究表明，PSP患者可有明顯的眼瞼功能障礙，而該患者則合并有不能控制的雙眼閉合[7]。患者精神、行為癥狀考慮和前額皮質及中腦萎縮有關，由于皮質下結構的損害，導致前額葉皮質失神經，臨床上可出現額葉釋放癥狀，Dubis用“鼓掌征”測試PSP患者，讓患者快速鼓掌三下即停，PSP患者三下之后不能主動停止，說明其運動執行功能較差[8]。因患者典型癥狀出現較晚，因此曾誤診為：“狂躁癥”，“心理疾病”、“多系統萎縮”等疾病，且對該病缺乏認識，以致與臨床誤診多年。由于PSP臨床癥狀多變，目前出現很多臨床變異型：PSP-RS是PSP中最典型、最常見的類型；PSP-帕金森綜合征型(PSP- P)；PSP-凍結步態運動障礙型(PSP- PAGF)；PSP-進行性非流利性失語型 (PSP- PNFA)；PSP-小腦型(PSP- cerebellar)；PSP-皮質基底節綜合征型(PSP- CBS)。

2.2 影像學表現 隨著影像技術的發展，MRI的應用在PSP的診斷上提供了一定的幫助，PSP 患者常見的腦形態學變化有中腦萎縮、小腦上腳萎縮和頂葉皮質萎縮、其中中腦萎縮最常見，約占PSP患者的86.4%[9，10]。Righini等[11]的研究發現，進行性核上性麻痹患者T1WI序列顯示中腦上緣呈平坦或凹陷征象，PD組患者中腦上緣則呈凸起征象，這種特征對進行性核上性麻痹與PD鑒別診斷的靈敏度約為68%、特異度為89%。PSP在MRI上顯示中腦明顯萎縮，前后徑縮短，導水管擴張，四疊體池、腳間池增大，中腦呈“鼠耳征”，中腦導水管背側是頂蓋和四疊體池組成的白質和灰質，中腦被蓋是一個網狀結構區，在T2加權像中，中腦被蓋、頂蓋、紅核和基底節區呈彌散性高信號[12]。Kato等[13]通過正中矢狀位MRI平掃發現，進行性核上性麻痹患者中腦前端萎縮變尖，形似“蜂鳥嘴”，故稱為“蜂鳥征”。Oba等[12]的觀察結果，通過正中矢狀位MRI測量中腦面積/腦橋面積比值若小于15%，診斷進行性核上性麻痹的靈敏度和特異度可達100%。而PSP中腦正中矢狀面面積的降低與中腦上緣的平坦 /凹陷表現一致，進一步證實了中腦萎縮是PSP的特征性改變，因此 MRI 正中矢狀面的中腦截面面積以及中腦上緣的“蜂鳥征”是鑒別PSP和PD的重要形態學標志。

另外，磁共振波譜在進行性核上性麻痹患者中顯示：蒼白球、殼核和豆狀核N-乙酰天冬氨酸(NAA)水平明顯減低，反映了此部位神經元的損害[14]。隨著醫學研究進展，18F-FDG PET顯像作為一種生物學標記物被用于評估腦內不同區域葡萄糖代謝，從而推斷神經元活性和神經元退變情況。PSP患者的18F-FDG PET檢查，特征性表現是中腦葡萄糖代謝減低，大腦葡萄糖代謝也有不同程度減低，雙額葉較明顯。Tang等[15]應用18F-FDG(18氟標記的氟脫氧葡萄糖) PET 顯像分別對PD、多系統萎縮(MSA) 和PSP進行研究發現，MSA 患者雙側殼核及小腦代謝活性減低；PD患者紋狀體區的葡萄糖代謝相對保留，丘腦、蒼白球及腦橋小腦角的代謝活性增高，額葉運動前區及頂葉皮質代謝活性減低；PSP患者腦干上部、額葉中部及丘腦中部代謝減低。

由于該病在早期階段缺乏特征性臨床癥狀及影像學改變，診斷主要靠尸檢病理，因此誤診率極大，目前的診斷常采用1996年美國國立神經系統疾病與中風研究所和國際PSP學會聯合推薦的診斷標準，臨床上將PSP的診斷分為可疑、擬診和確診PSP。

可疑PSP：必備條件：40歲或40歲以后發病，病情逐漸進展；垂直性向上或向下核上性凝視麻痹或出現明顯的姿態不穩伴反復跌倒；無法用排除條件中所列疾病來解釋的臨床表現；輔助條件：對稱性運動不能或強直，肢體近端重于遠端；頸部體位異常，尤其足頸后仰；出現對左旋多巴反應欠佳或無反應的帕金森樣癥候群；早期即出現吞咽困難和構音障礙；早期出現認知損害癥狀如淡漠，易激惹，抽象思維能力減弱，言語流暢性損害，應用或模仿行為額葉釋放癥狀，并至少有 2項上述癥狀。擬診PSP：病程緩慢進行性加重；40歲或40歲以后發病；垂直性向上或向下核上性凝視麻痹或出現明顯的姿態不穩伴反復跌倒；無法用排除條件中所列疾病來解釋的臨床表現；輔助條件同可疑PSP。確診PSP：臨床診斷為可疑或擬診PSP患者經組織病理學檢查證實符合典型的PSP改變。

該患者為男性，60歲，病情逐漸進展，垂直性核上性凝視麻痹，軸性肌張力障礙，姿勢不穩伴易向后傾倒，假性球麻痹等癥狀，MRI示中腦萎縮，第三腦室和中腦環池擴大，正中矢狀面可見典型的“蜂鳥征”，根據診斷標準，符合擬診PSP。

目前PSP無有效的治療方法，左旋多巴可用于治療PSP患者的運動癥狀，但改善運動癥狀劑量通常高與PD患者的劑量，Engel[16]對2例PSP患者給予阿米替林治療，認為小劑量對運動障礙有改善，常規平衡訓練配合眼球運動和視覺注意訓練對PSP患者的站立時間和行走速度有明顯的改善作用，對于眼瞼痙攣、眼瞼張開的失用和主要的肌緊張異常癥狀，選擇性的注射肉毒毒素可能有幫助。

有一項回顧性研究顯示：左旋多巴或卡比多巴、金剛烷胺、司來吉蘭和阿米替林治療效果相對較好。目前針對于Tau蛋白異常的藥物研究[17]，如tau激酶抑制劑、tau聚集抑制劑和微管穩定劑正在研究中。

因此，臨床中遇到精神行為異常或雙眼不能控制閉合起病的患者，神經內科醫師應拓展思路，增強對該病的認識，以減少漏診和誤診。

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1003-2754(2016)03-0273-03

R742

2016-01-20；

2016-03-08

(河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

張燕平，E-mail：zhypkaya@126.com