乳腺癌患者圍手術期心血管危險事件發生的可能預測因素分析

方蔓解　康杰付　霜姜慧　芳連燕　虹方軍

浙江省腫瘤醫院麻醉科，浙江杭州310022

乳腺癌患者圍手術期心血管危險事件發生的可能預測因素分析

方蔓解康杰付霜姜慧芳連燕虹方軍▲

浙江省腫瘤醫院麻醉科，浙江杭州310022

目的分析行新輔助化療后乳腺癌患者圍手術期心血管危險事件（cardiovascular risk events，CRE）發生的可能預測因素。方法術前收集62例擬行乳腺癌根治術的新輔助化療患者，并收集患者心電圖、多普勒超聲心動圖、化療方案及心血管相關因子檢測等病史資料。監測圍手術期患者的生命體征。術后1 h行十二導聯心電圖檢查。結果在62例新輔助化療的乳腺癌患者中，共發生10例心血管危險事件，其中頻發室性早搏1例，心肌缺血9例。術前用含表柔比星化療方案患者的CRE發病率并未高于不含表柔比星化療方案的患者（P＞0.05）。Spearman秩相關分析結果顯示心電圖、心臟彩色超聲心動圖與圍手術期CRE發生有關（P＜0.05）。經過Logistic回歸分析后，發現心電圖是預測圍手術期CRE發生的唯一因素（P＜0.05）。結論乳腺癌新輔助化療患者圍手術期易發生CRE，術前心電圖是預測圍手術期CRE發生的有效預測因子，而化療方案及心臟彩色超聲心動圖并非有效預測因子。

乳腺癌；新輔助化療；心血管危險事件；全身麻醉；危險因素

隨著乳腺癌患者術前新輔助化療的廣泛開展，化療藥物引起的心臟毒性也越來越受到臨床醫生及研究人員的重視。新輔助化療可引起血管性或栓塞性心肌缺血、心律失常、心功能不全和心力衰竭、高血壓、QT間期延長等心血管不良反應[1，2]。Rochette等[3]研究認為蒽環類和曲妥珠單抗這兩種常用的乳腺癌化療藥物有心臟毒性，并闡述了其可能機制。有研究報道指出，當乳腺癌化療藥物累積劑量高于推薦劑量（多柔比星＞500 mg/m2和表阿霉素1000 mg/m2），有10%～26%的患者會發生充血性心力衰竭，而且50%以上的患者會在蒽環類藥物治療結束數月至數年內仍然存在可檢查到的心功能障礙[4]。因此，對于乳腺癌新輔助化療患者，圍手術期可能存在潛在的心血管風險。然而，目前為止，尚未有相關研究報道乳腺癌患者圍手術期心血管危險事件發生的可靠預測因素。本研究為前瞻性臨床試驗，擬通過收集乳腺癌患者的相關病史資料及術后的心電圖、血氨基末端腦鈉肽前體（NTproBNP）、缺血修飾白蛋白（IMA）、肌鈣蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）的水平，并分析可能預測圍手術期發生心血管危險事件的有效因素，以加強圍手術期麻醉管理，減少心血管危險事件的發生。

1　資料與方法

1.1一般資料

募集2013年1月～2015年8月期間在我院行乳腺癌改良根治術或保乳根治術的乳腺癌患者62例。本研究已獲浙江省腫瘤醫院倫理委員會批準并經患者知情同意。

入選標準：①年齡18～65歲擬行乳腺癌根治術的乳腺癌新輔助化療患者；②ASAⅠ～Ⅱ級，既往無異常麻醉手術恢復史；③術前肝腎功能正常；④酸堿平衡及血電解質在正常范圍。排除標準：①術前有酸堿失衡及電解質紊亂或有嚴重肝腎功能障礙者；②術前已經存在冠心病、心律失常等心臟病患者；③術前檢查有心肌缺血或心肌酶學改變者；④起搏心律者；⑤術中失血量過多或Hb＜7 g/dL需要輸血者；⑥術中出現嚴重低血壓，需用多巴胺、去甲腎上腺素或腎上腺素等藥物持續泵注升壓者；⑦因使用藥物或侵入性操作引起心律失常者；⑧術中三通道動態心電圖（DCG）嚴重紊亂無法監測者。

1.2研究方法

1.2.1患者資料記錄入選者一般情況：年齡、性別。完善術前檢查如十二導聯心電圖、心臟彩超、血常規、尿常規、肝腎功能、出凝血系列、血脂六項[包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白AⅠ（ApoAⅠ）、載脂蛋白B（ApoB）]。記錄患者術前新輔助化療方案、藥物劑量、化療周期、周期之間間隔時間及化療期間的不良反應。并用多參數監護儀監測麻醉前半小時至術后12 h行心電圖、無創血壓及血氧飽和度。術后1 h行十二導聯心電圖檢查。

1.2.2麻醉方法所有患者術前常規禁食8～12 h，麻醉前未予任何藥物，麻醉方法為全憑靜脈全麻。連接BIS VISTATM麻醉深度監護儀（ASPECT MEDICAL公司生產）行術中麻醉深度監測。全身麻醉誘導采用咪達唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、羅庫溴銨0.9 mg/kg。麻醉誘導后置入三代喉罩控制呼吸。麻醉維持依據BIS及術中血流動力學變化采用丙泊酚3～8 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.1～0.3μg/（kg·min）、羅庫溴銨0.04～0.08 mg/（kg·h）。記錄術中平均穩定平均動脈壓（MAP）。平均穩定MAP計算方法：首先計算每個時間點之后連續5個時間點MAP的標準差，標準差大于5 mmHg而小于10 mmHg，且持續時間大于30 min的一段連續時間視為MAP穩定時間，取此段時間內所有時間點MAP的平均值，作為“平均穩定MAP”[5]。所有MAP值以mmHg表示。

1.3心血管危險事件（cardiovascular risk events，CRE）判定[6-8]

①嚴重室性心律失常：術中DCG或術后十二導聯心電圖示頻發室性早搏≥5次/min、多源性或多形性室性早搏、成對室性早搏、室性心動過速、R-on-T、Ⅱ度2型以上房室傳導阻滯、室性逸搏。②心肌缺血：與術前比較，術后十二導聯心電圖示有明顯缺血改變且血IMA活性＞75 U/mL。③心絞痛：有心絞痛臨床癥狀，心電圖示ST段下降和T波倒置，血IMA活性＞75 U/mL。④非致命性心肌梗死：有相關臨床癥狀，DCG示心律失常，以室性為主。十二導聯心電圖示ST段抬高弓背向上型，新的病理性Q波出現伴T波倒置；血cTnI濃度＞0.1 ng/mL；血CK-MB活性＞20 U/L。⑤急性心力衰竭：有肺部充血的臨床表現，如呼吸困難、雙肺布滿濕性啰音和哮鳴音。有肺循環和（或）體循環淤血及組織血液灌注不足等左或右心功能不全的體征。血漿NTproBNP濃度＞1800 pg/mL。⑥非致命性心跳驟停：術中突發室顫或心跳驟停，但經心肺復蘇后復跳，術后2 d內腦復蘇。⑦心源性死亡：因室顫、心跳驟停或繼發于心肌梗死或心力衰竭出現低心排綜合征誘發的死亡。

1.4統計學分析

采用SPSS16.0軟件進行數據錄入、整理及統計。計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。采用Spearman秩相關分析單變量與圍手術期CRE的相關關系，有相關關系的因素（P＜0.05）進一步納入Logistic回歸分析，分析與CRE發生有關的危險因素，P＜0.05為差異有統計學意義。采用受試者工作特征曲線（ROC）下面積分析各危險因素預測乳腺癌新輔助化療患者圍手術期發生CRE的準確程度。

2　結果

2.1入選患者的基本資料

本研究共納入62例新輔助化療后的乳腺癌患者，平均年齡（50±9）歲。患者基本資料見表1。

表1　入選患者的基本資料（n=62）

2.2不同化療方案心血管危險事件發生情況比較

62例患者共發生10例心血管危險事件，其中頻發室性早搏1例，心肌缺血9例。其中，含表柔比星的化療方案CRE發病率并未高于不含表柔比星的化療方案（P＞0.05）（表2）。

表2　不同化療方案患者心血管危險事件比較[n（%）]

2.3心血管危險事件預測因素

行Spearman秩兩兩相關分析后發現：心電圖、心臟彩色超聲心動圖與圍手術期CRE發生有關（P＜0.05）（表3）。采用Logistic回歸分析發現：只有心電圖對圍手術期發生CRE有顯著預測意義（P＜0.05）（表4）。經回歸分析排除心臟彩色超聲心動圖這個預測因素，可能與本研究中的CRE以心肌缺血為主有關，而超聲心動圖對此不敏感，心電圖則比較敏感。采用受試者工作特征曲線（ROC）下面積來評估心電圖預測乳腺癌新輔助化療患者圍手術期發生CRE的準確程度，ROC曲線下面積為0.691，有中等預測強度。ROC曲線下面積見圖1。

表3　Spearman秩相關分析結果

表4　與圍手術期CRE發生有關危險因素的Logistic回歸分析

圖1　心電圖預測圍手術期CRE發生的ROC曲線

3　討論

癌癥和心臟疾病是在工業化社會發病和死亡的主要原因。現代治療策略已經可以明顯改善癌癥患者生存率，然而，這些收益也是有代價的。癌癥治療會產生潛在的心血管危害，可能在治療過程中或結束后惡化而導致不良心血管事件，如可引起心肌細胞破壞的蒽環類藥物或一過性影響左心室收縮的化療藥物，可導致心功能障礙。癌癥治療可引起高血壓、血管痙攣、血栓栓塞性缺血、心律失常、QTc延長等[9-11]。乳腺癌新輔助化療常用的藥物有蒽環類藥物如表柔比星（E）、多西他賽（T）、環磷酰胺（C）、曲妥珠單抗（H）、卡鉑（C）等。本研究入組的化療患者主要化療方案有TEC、EC、EC-T、EC-TH、TC、TE、TCH、T、CEF，化療周期多數為4～6周期。這些化療藥物均可以引起心臟毒性，尤其是蒽環類藥物。蒽環類藥物所致心臟毒副作用主要為竇速、竇緩、早搏等心律失常和心肌缺血性改變[12]。De Azambuja E等[13]比較口服環磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶（CMF）方案6周期與表阿霉素+環磷酰胺（EC）標準劑量或高劑量2周期比較，18年后發現與CMF方案患者比較，EC方案中患者心率增快，左室射血分數下降，但是沒有延遲的毒性反應。本研究結果顯示含表柔比星化療方案的CRE發病率并未高于不含表柔比星的化療方案，說明除表柔比星外的其他化療藥物也會對心臟產生毒性作用，如曲妥珠單抗所致的心臟毒性主要包括無癥狀性的左室射血分數降低、心動過速、心悸、呼吸困難、胸痛及心功能不全及充血性心力衰竭[14]。Matos E等[15]的前瞻性隊列研究證明曲妥珠單抗治療的乳癌患者中左室射血分數下降大于10%患者達20.6%，顯著高于對照組。Denegri A等[16]回顧性分析接受曲妥珠單抗治療的老年乳腺癌患者慢性心衰的發病率在25%左右，顯著高于未接受任何治療的老年乳腺癌患者（10%～15%）。

本研究顯示，新輔助化療患者圍手術期發生頻發室性早搏1例，心肌缺血9例，心血管危險事件發生率為16.1%（10/62），因此，對于新輔助化療患者的麻醉管理中要特別重視心血管狀況。本研究發現心電圖、心臟彩色超聲心動圖與圍手術期CRE發生有關。但術前心電圖是預測新輔助化療患者心血管危險事件的有效預測因子。圖1中ROC曲線下面積為0.691，說明術前心電圖對圍手術期CRE有中等預測強度。對于術前有心電圖改變的新輔助化療患者，圍手術期應特別重視。雖然心臟彩色超聲心動圖與圍手術期CRE發生相關，但最后統計結果證明超聲心動圖并不能有效預測新輔助化療患者圍手術期心血管危險事件發生。Morandi P等[17]用肌鈣蛋白I、心電圖和超聲心動圖監測接受高劑量環磷酰胺治療的乳腺癌患者心血管情況，心電圖發現6例ST-T改變，超聲心動圖發現4例射血分數降低，而心肌酶譜沒有變化。結果與本研究相似，說明心電圖較為敏感。但是Alici等[18]研究認為，雖然化療處方劑量低于共識推薦的安全劑量，但是仍然會對心肌收縮和舒張功能產生影響；超聲心動圖比心電圖更敏感。Appel JM等[19]研究認為，用低劑量的表柔比星治療心功能良好的乳腺癌患者，超聲心動圖僅僅顯示E/A比值略有減少，心臟收縮和舒張功能不受影響。Florescu M等[20]研究認為表柔比星化療3個周期后，乳癌患者左心功能減弱，這在超聲EF值上可以體現出來。總之，心電圖和超聲心動圖在監測化療藥物所致的心臟毒性中均有重要作用。本研究的終點事件是心肌缺血和心律失常，而心電圖對診斷心肌缺血改變和心律失常較為敏感。但是超聲心動圖在監測心肌收縮和舒張能力及射血分數中有不可替代的作用。

綜上所述，本研究顯示乳腺癌新輔助化療患者圍手術期易發生心肌缺血和心律失常等心血管危險事件，術前心電圖是預測圍手術期心血管危險事件的有效預測因子。

[1]Suter TM，Ewer MS.Cancer drugs and the heart：Importance and management[J].Eur Heart J，2013，34（15）：1102-1111.

[2]Senkus E，Jassem J.Cardiovascular effects of systemic cancer treatment[J].Cancer Treatment Reviews，2011，37（4）：300-311.

[3]Rochette L，Guenancia C，Gudjoncik A，et al.Anthracyclines/trastuzumab：New aspects of cardiotoxicity and molecular mechanisms[J].Trends Pharmacol Sci，2015，36（6）：326-348.

[4]Jensen BV.Cardiotoxic consequences ofanthracycline-containing therapy in patients with breast cancer[J].Semin Oncol，2006，33（8）：15-21.

[5]Yocum GT，Gaudet JG，Teverbaugh L，et al.Neurocognitive performance in hypertensive patients after spine surgery[J]. Anesthesiology，2009，110（2）：254-261.

[6]Barbe F，Durancantolla J，Sanchezdelatorre M，et al.Effect of continuous positive airway pressure on the incidence of hypertension and cardiovascular events in nonsleepy patients with obstructive sleep apnea：A randomized controlled trial[J].JAMA，2012，307（20）：2161-2168.

[7]解康杰，孔微微，羅科，等.高敏C反應蛋白預測糖尿病患者圍術期心血管事件發生的準確性[J].中華麻醉學雜志，2011，31（1）：59-62.

[8]McEvoy RD，Antic NA，Heeley E，et al.CPAP for prevention of cardiovascular events in obstructive sleep apnea[J]. N Engl J Med，2016，375：919-931.

[9]Dent S，Criscitiello C，Aseyev O，et al.Cardiotoxicity ofanticancer treatments：Epidemiology，detection，and management[J].CA：A Cancer Journal for Clinicians，2016，66（4）：309-312.

[10]Ewer MS，Ewer SM.Cardiotoxicity of anticancer treatments[J].Nature Reviews Cardiology，2015，12（11）：300-311.

[11]Marek J，Linhart A，RucklováZ，et al.Cardiotoxicity of cancer therapy[J].Vnitr Lek，2011，57（5）：472-484.

[12]陳情，王華慶，朱曉琳，等.多項指標聯合評價表阿霉素心臟毒性的臨床研究[J].天津醫科大學學報，2004，10（3）：376-377.

[13]De Azambuja E，Ameye L，Diaz M，etal.Cardiac assessment of early breast cancer patients 18 years after treatment with cyclophosphamide-methotrexate-fluorouracilor epirubicin-based chemotherapy[J].European Journal of Cancer，2015，51（17）：2517-2524.

[14]Long HD，Lin YE，Zhang JJ，et al.Risk of congestive heart failure in early breast cancer patients undergoing adjuvant treatment with trastuzumab：A Meta-analysis[J]. Oncologist，2016，21（5）：547-554.

[15]Matos E，Jug B，Blagus R，et al.A Prospective cohort study on cardiotoxicity of adjuvant trastuzumab therapy in breast cancer patients[J].Arquivos Brasileiros De Cardiologia，2016，107（1）：40-47.

[16]Denegri A，Moccetti T，Moccetti M，et al.Cardiac toxicity of trastuzumab in elderly patients with breast cancer[J].J Geriatr Cardiol，2016，13（4）：355-363.

[17]Morandi P，Ruffini PA，Benvenuto GM，et al.Serum cardiac troponin I levels and ECG/Echo monitoring in breast cancer patients undergoing high-dose（7 g/m2）cyclophosphamide[J].Bone Marrow Transplantation，2001，28（3）：277-282.

[18]Alici MH，Balakan O，Ercan S，et al.Evaluation of early subclinical cardiotoxicity of chemotherapy in breast cancer[J].Anatolian Journal of Cardiology，2015，15（1）：56-60.

[19]Appel JM，Sogaard P，Mortensen CE，et al.Tissue-Doppler assessment of cardiac left ventricular function during short-term adjuvantepirubicin therapy forbreastcancer[J]. J Am Soc Echocardiogr，2011，24（2）：200-206.

[20]Florescu M，Magda LS，Enescu OA，et al.Early detection of epirubicin-induced cardiotoxicity in patients with breastcancer[J].JAm Soc Echocardiogr，2014，27（1）：83-92.

Analysis of possible predictive factors for cardiovascular risk events in the patients with breast cancer during perioperative period

FANG Man XIE Kangjie FU Shuang JIANG Huifang LIAN Yanhong FANG Jun
Department of Anesthesiology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

Objective To analyze possible predictive factors for cardiovascular risk events(CRE)in the patients with breast cancer during perioperative period after new adjuvant chemotherapy.Methods A total of 62 patients receiving new adjuvant therapy who were proposed to be given radical mastectomy were collected before the surgery.Medical history and medical data such as patients'ECG,Doppler ultrasonic cardiogram,chemotherapy protocol and cardiovasculardisease-related factors were collected.Vitalsigns ofthe patients during perioperative period were monitored.12-lead ECG was performed 1 h after the surgery.Results In the 62 patients with breast cancer receiving new adjuvant chemotherapy,there were a total of 10 cases of cardiovascular risk events,with 1 case of frequent ventricular premature beat and 9 cases of myocardial ischemia.The incidence rate of CRE in the patients receiving the chemotherapy containing epirubicin was not higher than that in the patients receiving the chemotherapy not containing epirubicin (P＞0.05).According to Spearman rank correlation analysis,it showed that ECG,cardiac color ultrasound cardiogram were correlated with perioperative CRE(P＜0.05).Through Logistic regression analysis,it was found that ECG was the only predictive factor for the occurrence of perioperative CRE(P＜0.05).Conclusion CRE occurs easily during perioperative period in the patients with breast cancer receiving new adjuvant chemotherapy.Pre-operative ECG is the effective predictive factor for the occurrence of perioperative CRE,and chemotherapy protocol and cardiac color ultrasound cardiogram are not effective predictive factors.

Breast cancer；New adjuvant chemotherapy；Cardiovascular risk events；General anesthesia；Risk factors

R737.9

A

1673-9701（2016）29-0017-04

浙江省醫藥衛生科技計劃項目一般研究計劃（2012KYA033）

▲

（2016-07-12）