波生坦片治療慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓效果分析

黃杰　曾春來　呂玲春

浙江省麗水市中心醫(yī)院心血管內科，浙江麗水323000

波生坦片治療慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓效果分析

黃杰曾春來呂玲春

浙江省麗水市中心醫(yī)院心血管內科，浙江麗水323000

目的探討波生坦片治療慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓效果分析。方法選取2014年5月～2016年1月就診的慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓患者120例，隨機分為兩組，對照組采取苯磺酸氨氯地平治療，觀察組采取波生坦片進行治療，對比分析兩組治療后的臨床效果。結果治療前兩組患者6MWD差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后均顯著高于治療前（P＜0.05），且觀察組顯著大于對照組（P＜0.05）；治療后兩組患者的呼吸狀況均得到改善；治療后兩組患者的LVDD均未見明顯變化，RVDD較治療前均有下降，且觀察組RVDD下降更為明顯（P＜0.05）。對照組mPAP治療前后沒有明顯改變，而PCWP治療后得到顯著的改善（P＜0.05），觀察組治療后mPAP和PCWP均得到明顯的改善（P＜0.05），與對照組相比mPAP差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而PCWP改善差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者BNP和CRP均有顯著下降（P＜0.05），且治療后觀察組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）；觀察組有3例出現輕微癥狀，繼續(xù)用藥后消失。觀察組治療前后肝臟相關指標沒有出現異常升高。結論口服波生坦片可以有效的改善COPD患者的呼吸功能以及血流動力學，提高患者的運動能力，且不會引起肝臟相關指標異常升高，可以在臨床中推廣應用。

慢性阻塞性肺疾病；肺動脈高壓；波生坦片

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種與肺對毒性顆粒或氣體的異體炎癥相關的疾病，其主要以氣流受限呈進行性且不完全可逆為特征[1-3]。COPD發(fā)病率極高，世界衛(wèi)生組織發(fā)表研究報告稱2020年COPD將成為全球第五位疾病負擔[4]。目前治療COPD的藥物主要包括前列環(huán)素類、內皮素受體拮抗劑以及5型磷酸二酯酶抑制劑等，波生坦片作為一種非選擇性內皮素受體拮抗劑，可以口服[5-7]。對于慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓患者，臨床上只有改善其動脈血氣、肺動脈壓以及肺功能，才能從根本上降低其病死率，最終達到提高患者生活質量的目的[8-9]。本研究通過對本院收治的120例慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓患者分別采取苯磺酸氨氯地平和波生坦片治療，比較兩種治療方法的效果，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年5月～2016年1月在我院就診的慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓患者120例作為研究對象，納入標準：①符合2007年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》的患者；②年齡40～60歲；③肝腎功能正常；④患者及其家屬同意并積極配合完成本研究；⑤經醫(yī)院倫理委員會批準備案。排除標準：①不符合診斷標準的患者；②不能自始至終完成本研究的患者；③處于哺乳期的婦女；④伴隨有肝病腎病等其他嚴重性疾病的患者。按照隨機數字法則分為兩組，每組60例，其中對照組男43例，女17例，年齡41～60歲，平均（54.4±1.3）歲，病程5～10年，平均（6.5±0.4）年；觀察組男42例，女18例，年齡40～59歲，平均（55.1±1.1）歲，病程5～10年，平均（6.6±0.5）年，經統(tǒng)計學分析，兩組患者的基本資料無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

首先進行內皮素-1（ET-1）的測定，并進行呼吸以及肺功能等常規(guī)檢查。對于出現低氧血癥的患者則先予鼻導管低流量吸氧。在此基礎之上，對照組采用苯磺酸氨氯地平片（北京萬生藥業(yè)，國藥準字：H20093727，規(guī)格5 mg）治療，即每日早飯后口服，每日1次，每次5 mg；而觀察組則采取波生坦片（全可利，國藥準字：H20110291，規(guī)格62.5 mg）進行治療，即每日2次，每次62.5 mg，飯后口服。治療3個月，比較兩組的治療效果。

1.3評價方法

（1）6 min步行距離（6MWD）：按照標準方法進行步行實驗，即通過使用秒表計時，測量患者6 min所走的距離，每次均測定3次[10]。（2）呼吸功能分級標準：參照《英國醫(yī)學研究委員會》制定的判定標準進行評價[11]，即將呼吸困難量表分為0～4五個等級，0級：除劇烈運動外無明顯的呼吸困難癥狀；1級：上緩坡或快走時出現喘氣急的癥狀；2級：與同齡人相比呼吸困難，且走的很慢；3級：平地上步行幾分鐘就必須要停下來休息10 min；4級：在更換衣服時就會出現呼吸困難明顯或者一行走就出現喘氣厲害。（3）其他指標測定：使用超聲心電圖測量左室舒張末期內徑（LVDD）、右室舒張末期內徑（RVDD），行漂浮導管檢測血流動力學參數（mPAP以及PCWP），采用化學發(fā)光法檢測腦鈉肽（BNP）、采用免疫透射比濁法對C反應蛋白（CRP）進行測定[12-13]。（4）波生坦片安全性評價：使用日立7170生化分析儀對血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、肌酐（Cr）進行測定。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件對數據進行分析處理，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，等級資料采用秩（Z）和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組患者6MWD結果比較

治療前對照組和觀察組患者6MWD分別為（331.56±12.76）m和（330.49±13.32）m，無顯著性差異（t=0.785，P＞0.05）；治療3個月后，兩組患者6MWD均有所增加，分別為（361.56±12.76）m和（400.49±13.32）m，均顯著高于治療前（t=4.563、5.762，P＜0.05）；兩組患者治療后比較，觀察組6MWD顯著大于對照組（t=6.512，P＜0.05）。

2.2兩組患者呼吸功能分級比較

由表1可知，治療后，兩組患者的呼吸狀況較治療前均得到較好地改善。

2.3兩組患者超聲心電圖、血液動力學參數以及血清標記物水平比較

使用超聲心電圖對患者LVDD和RVDD進行測定，結果發(fā)現，治療3個月后，對照組和觀察組患者的LVDD與治療前比較未見進一步增大，兩組RVDD較治療前均有所下降，且觀察組患者RVDD下降更明顯（P＜0.05）。血液動力學參數比較：對照組mPAP治療前后沒有明顯的改變，而PCWP治療后得到顯著改善（P＜0.05），觀察組治療后mPAP和PCWP均得到明顯改善（P＜0.05），治療后與對照組相比mPAP改善具有顯著性差異（P＜0.05），而PCWP無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。血清標記物：治療后兩組患者BNP和CRP較治療前均顯著性下降（P＜0.05），且治療后觀察組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表1　兩組患者治療前后呼吸功能比較（n）

表2　兩組患者超聲心電圖、血液動力學參數以及血清標記物水平比較（±s，n=60）

表2　兩組患者超聲心電圖、血液動力學參數以及血清標記物水平比較（±s，n=60）

組別LVDD（mm）RVDD（mm）mPAP（mmHg）PCWP（mmHg）BNP（pmol/L）CRP（mg/L）觀察組治療前治療后t值P對照組治療前治療后t值P t值兩組治療前P兩組治療前t值兩組治療后P兩組治療后33.28±4.96 33.18±3.87 0.843＞0.05 32.98±4.67 32.94±3.76 0.674＞0.05 1.132＞0.05 0.576＞0.05 40.12±2.88 31.46±5.11 11.478＜0.05 40.76±3.01 36.67±2.98 0.928＞0.05 0.976＞0.05 8.657＜0.05 45.67±2.34 40.78±1.97 6.235＜0.05 45.67±2.34 44.78±1.97 0.435＞0.05 0.564＞0.05 5.433＜0.05 11.88±0.67 15.43±0.11 4.563＜0.05 12.04±0.79 15.62±0.59 5.719＜0.05 0.978＞0.05 0.768＞0.05 642.21±12.18 195.32±13.14 6.783＜0.05 643.76±12.48 312.87±14.88 131.98＜0.01 0.456＞0.05 7.876＜0.05 9.54±0.94 4.89±0.87 4.532＜0.05 9.65±1.01 5.04±0.77 28.116＜0.01 0.124＞0.05 4.548＜0.05

2.4波生坦片用藥安全性評價

觀察組在用藥2周內3例出現面部潮紅以及輕微頭痛的癥狀，但是繼續(xù)用藥后癥狀消失。分別對觀察組治療前后肝臟丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、肌酐（Cr）進行測定，發(fā)現治療后沒有出現異常升高。見表3。

表3　波生坦片治療前后丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、肌酐（Cr）水平比較（±s）

表3　波生坦片治療前后丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、肌酐（Cr）水平比較（±s）

時間n ALT（U/L）AST（U/L）Cr（μmol/L）治療前治療后60 60 33.92±1.09 33.67±0.94 30.89±2.13 29.58±2.04 78.94±2.39 79.45±2.41

3　討論

研究表明，肺動脈高壓由不同的病因引起，其主要特征是肺血管阻力和肺動脈壓力升高，臨床癥狀主要表現為周圍性水腫，疲勞感增加，嚴重的常會出現昏倒、胸悶、胸痛以及呼吸困難，最終引起右心衰竭出現死亡[14-16]。臨床研究證明，肺動脈平均壓每增加10 mmHg，死亡風險就會增加4倍以上，因此有效的控制肺動脈高壓將有利于患者COPD患者病情，在提高患者生存率方面也會有著極其重要的意義[17-18]。常規(guī)治療COPD患者的方式主要是針對原發(fā)病改善癥狀，如鼻導管持續(xù)低流量吸氧，控制呼吸道感染以及止痰平喘等，但是這些方式均不能阻止COPD患者病情加重，所以尋求新的治療方法勢在必行[19-20]。

研究表明，內皮素過多是引起慢性阻塞性肺疾病發(fā)生的促進因素之一，所以內皮素受體拮抗劑作為治療COPD的藥物越來越受人們的重視，對于慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓患者，臨床上只有改善其動脈血氣、肺動脈壓以及肺功能，才能從根本上降低其病死率，最終達到提高患者生活質量的目的。波生坦片作為一種口服非肽類活性化合物，可以在肝臟中被細胞色素P450同工酶CYP3A4代謝，本研究對照組采用苯磺酸氨氯地平治療方式，而觀察組采用波生坦片治療，比較兩組患者的治療效果，結果發(fā)現治療前對照組和觀察組患者6MWD無顯著性差異；治療3個月后，兩組患者的6MWD均有所增加，與治療前相比均有顯著改善，治療后觀察組患者6MWD顯著大于對照組，提示使用波生坦片治療可顯著改善慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動脈高壓患者的生活質量。通過采用超聲心電圖對患者LVDD和RVDD進行測定，治療后兩組患者LVDD較治療前沒有明顯變化，提示兩種藥物對患者的LVDD沒有明顯的作用，而兩組患者的RVDD較治療前均有不同程度下降，且觀察組RVDD下降更明顯（P＜0.05），提示波生坦片治療可有效降低慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動脈高壓患者的右室舒張末期內徑，起到延緩病情進展的效果。血液動力學參數比較：對照組mPAP治療前后沒有明顯的改變，而PCWP治療后得到顯著改善（P＜0.05），觀察組治療后mPAP和PCWP均得到明顯改善（P＜0.05），治療后與對照組相比mPAP改善具有顯著性差異（P＜0.05），而PCWP無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。血清標記物：治療后兩組患者BNP和CRP較治療前均有顯著性下降（P＜0.05），且治療后觀察組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示波生坦片治療可明顯改善慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動脈高壓患者的臨床癥狀。觀察組在用藥2周內3例出現面部潮紅以及輕微頭痛的癥狀，但是繼續(xù)用藥后癥狀消失。分別對觀察組治療前后ALT、AST、Cr進行測定，發(fā)現治療后沒有出現異常升高，提示波生坦片安全性好，無明顯不良反應，患者易于接受。

綜上所述，口服波生坦片可以有效的改善COPD患者的呼吸功能以及血流動力學，提高患者的運動能力，且不會引起肝臟相關指標異常升高，可以在臨床中推廣應用。

[1]陸啟光，王立芹，貝金幣，等.序貫機械通氣治療慢性阻塞性肺疾病合并Ⅱ型呼吸衰竭的臨床切換時機研究[J].中國基層醫(yī)藥，2015，22（9）：1291-1293.

[2]劉秀麗，尹金植，李艷秋，等.COPD繼發(fā)肺動脈高壓的診治進展[J].中國老年學雜志，2014，34（15）：4417-4419.

[3]馮倩，余勤.6分鐘步行試驗在慢性肺病中應用的研究進展[J].臨床薈萃，2013，28（1）：115-118.

[4]賈恩霞，曹雪濱，馬民凱.NT-proBNP濃度、動脈壓力與慢性肺源性心臟病心力衰竭的中醫(yī)證型相關性研究[J].醫(yī)學研究與教育，2015，32（1）：48-50.

[5]彭富華，荊志成.肺動脈高壓治療標準更新解讀-“第五屆世界肺高血壓大會”的觀念[J].中國實用內科雜志，2014，34（5）：243-245.

[6]謝強敏.特發(fā)性肺纖維化的藥物治療[J].世界臨床藥物，2013，34（1）：789-790.

[7]袁雅冬，陳燁，王麗，等.2015年呼吸系統(tǒng)疾病研究進展[J].臨床薈萃，2016，31（2）：143-150.

[8]宋寧，段林.2015 ATS/ERS/JRS/ALAT特發(fā)性肺間質纖維化指南解讀[J].臨床薈萃，2015，30（9）：1073-1080.

[9]Avina-Zubieta A，Sadatsafavi M，Sayre E C，et al.Elevated risk of chronic obstructive pulmonary disease in systemic lupus erythematosus：A population-based study[J].Arthritis research&Therapy，2014，16（S1）：21-23.

[10]王應強，楊宗霞，李幼平，等.我國示范鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院基本藥物循證評價與遴選之七：慢性阻塞性肺疾病[J].中國循證醫(yī)學雜志，2012，12（8）：907-922.

[11]尹晨.大劑量辛伐他汀在先天性心臟病合并肺動脈高壓患者術前應用作用的初步臨床觀察與分析[D].河北醫(yī)科大學，2012.

[12]王勇，張振寧，薛新穎，等.靶向藥物治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓療效評價[J].解放軍醫(yī)學院學報，2013，10（8）：004.

[13]Lederer DJ，Bartels MN，Schluger NW，et al.Sildenafil for chronic obstructive pulmonary disease:a randomized crossover trial[J].COPD:Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，2012，9（3）：268-275.

[14]郭航遠.歐美肺動脈高壓診療指南解讀[J].心電與循環(huán)，2014，13（6）：467-471.

[15]張志芳，陳軼維，李奮，等.先天性兒童肺動靜脈瘺介入封堵治療效果分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，43（22）：34-36.

[16]全峰，范雪梅，方文龍.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并肺動脈高壓的臨床特點[J].臨床薈萃，2015，30（12）：1402-1404.

[17]張端珍，朱鮮陽，賈麗娟，等.西地那非治療先天性心臟病相關性肺動脈高壓的有效性與安全性[J].心臟雜志，2012，24（5）：125.

[18]Isenberg D，Li Y，Wax S，et al.Effects of atacicept on disease activity in patients with moderate to severe systemic lupus erythematosus：APRIL-SLE randomized trial[J]. Arthritis research&therapy，2014，16（S1）：21-23.

[19]祝國風，黃敏，凌春華.肺動脈高壓聯合治療的薈萃分析[J].臨床薈萃，2012，27（24）：2121.

[20]張凌云，高寶安.他汀類藥物與慢性間歇缺氧機制的研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16（7）：108-110.

Effects of bosentan tablets in the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)

HUANG Jie ZENG Chunlai LV Lingchun
Department of Cardiovascular Medicine，Lishui Central Hospital in Zhejiang Province，Lishui 323000，China

Objective To investigate the effects of bosentan in the treatment of pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.Methods A total of 120 patients with pulmonary hypertension from May 2014 to January 2016 were randomly assigned into two groups.The control group was treated with amlodipine besylate，and the observation group was treated with bosentan.Then the curative effects were analyzed.Results There was no significant difference in 6MWD between the two groups before treatment（P＞0.05），and after treatment，6MWD was significantly higher than that before treatment（P＜0.05）.The observation group was higher than the control group（P＜0.05）；After the treatment，the respiratory conditions were improved in both groups of patients；There was no significant difference in LVDD between the two groups after treatment.The RVDD of the two groups were lower than those of before treatment and the reduction of RVDD in the observation group was more significant（P＜0.05）.There was no significant change of mPAP in the control group before and after treatment，and PCWP was significantly improved after the treatment（P＜0.05）.In the observation group，mPAP and PCWP were both significantly improved after the treatment（P＜0.05），and the difference of mPAP was significant compared with the control group（P＜0.05）.But there was no significant difference in PCWP change between the two groups（P＞0.05）；after the treatment，the levels of BNP and CRP in both groups were decreased significantly（P＜0.05），and the observation group was significantly better than the control group after the treatment（P＜0.05）；Mild symptoms were observed in 3 patients in the observation group，which disappeared after further treatment.In the observation group，there was no abnormally elevated liver related index before and after the treatment.Conclusion Oral Bosentan tablets can effectively improve COPD patients' respiratory function and hemodynamics,improve exercise capacity of patients,and does not cause abnormal liver related index increased,can be widely used in clinical practice.

Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）；Pulmonary hypertension；Bosentan tablets

R563

B

1673-9701（2016）29-0039-04

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2015KYA244）

（2016-05-08）