他汀藥物聯合非諾貝特對ACS患者的調脂作用及其安全性研究

席子衿

(成都中醫藥大學，四川 成都 610075)

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他汀藥物聯合非諾貝特對ACS患者的調脂作用及其安全性研究

席子衿

(成都中醫藥大學，四川 成都 610075)

目的 探討阿托伐他汀聯合非諾貝特對急性冠脈綜合征(ACS)患者的調脂作用及其安全性。方法 選取98例ACS患者，采用隨機數字表法分為聯合組和對照組各49例，聯合組采用阿托伐他汀+非諾貝特治療，對照組采用阿托伐他汀治療，療程3個月，觀察兩組患者的降脂作用。結果 治療前，聯合組和對照組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，聯合組患者的TG、TC、LDL-C、hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平顯著低于對照組(P<0.05)，HDL-C水平顯著高于對照組；治療前與治療后，聯合組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平變化值均顯著高于對照組(P<0.05)；治療過程中，聯合組的心血管不良事件發生率4.08%顯著低于對照組的8.16%，差異具有統計學意義(P<0.05)。結論 阿托伐他汀聯合非諾貝特對急性冠脈綜合征的降脂作用顯著，具有較高的安全性。

阿托伐他汀； 非諾貝特； 急性冠脈綜合征； 調脂作用

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是臨床上較為常見的心血管疾病，近年來隨著高血壓、糖尿病以及高脂血癥等基礎性疾病發病率的上升，ACS的臨床患病率和發病率均呈現出了逐年上升的趨勢。相關研究表明，ACS近三年來平均發病率可達1.6%～1.9%，對于ACS的基礎病例生理機制的研究[2]認為，冠狀動脈的粥樣斑塊形成以及其不穩定性是促進ACS發展為急性心肌梗死的主要原因。在急診溶栓治療或者介入治療的基礎上，聯合調脂藥物治療可以顯著改善粥樣斑塊的穩定性，降低低密度脂蛋白(LDL-C)對冠狀動脈血管內皮的損傷，進而降低繼發性血栓形成以及血栓脫落導致器官栓塞的發生，改善心血管結局[3]。作為貝特類調脂藥物，非諾貝特體內經酯酶的作用迅速代謝成非諾貝特酸而起到降血脂作用，具有明顯的降低血清膽固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用，相關研究已證實非諾貝特對于降低老齡不穩定性心絞痛的發生率具有重要的臨床意義[4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年12月本院心血管內科收治的98例ACS患者，采用隨機數字表法分為聯合組和對照組各49例。聯合組，男28例、女21例，年齡43～79歲，平均(67.8±8.9)歲，其中不穩定性心絞痛23例、非ST段抬高性心肌梗死15例、ST段抬高性心肌梗死11例，體質量指數(25.2±2.1) kg/m2。對照組，男30例、女19例，年齡45～79歲，平均(65.7±8.0)歲，其中不穩定性心絞痛26例、非ST段抬高性心肌梗死14例、ST段抬高性心肌梗死9例，體質量指數(BMI)(24.9±2.3) kg/m2。兩組患者的年齡、性別等差異均無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)ACS患者的診斷依據中華醫學會心血管病分會制定的診斷標準；(2)入院后經心電圖等輔助檢查確診；(3)心絞痛發作或起病后24 h內入院的患者；(4)治療方案取得患者的知情同意，符合醫學倫理委員會的批準。排除標準：(1)近1個月以內服用降血脂藥物、維生素C、維生素E等抗氧化藥物的患者；(2)糖尿病、高血壓控制不理想的患者；(3)合并嚴重的肝腎功能不全、免疫性疾病、腫瘤疾病、嚴重心律失常的患者；(4)對治療藥物產生嚴重不良反應的患者。

1.2 治療方法 立即給予吸氧和心電圖、血壓和血氧飽和度監測，伴有嚴重低氧血癥者，需面罩加壓給氧或氣管插管并機械通氣，鎮痛治療。采用β受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉換酶抑制劑、抗血小板治療、抗凝治療，對照組采用阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字：H20051408)，20 mg/次，1次/d；聯合組在對照組的基礎上聯合口服非諾貝特(浙江愛生藥業有限公司，國藥準字：H20080765)，0.2 g/次，1次/d。

1.3 觀察指標 對比兩組患者治療前，治療3個月后的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度知道那白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A5(apoA5)的變化情況，對比兩組患者治療前后的血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、胎盤生長因子(PLGF)的變化情況。

1.4 檢測方法 患者于入院當時采肘靜脈血，2 mL血樣在室溫下靜置30 min后，4 000 r/min離心10 min分離血清，一次性真空采血管(血液凝固實驗專用)內有3.1%檸檬酸鈉,日本株氏會社生產,嚴格按標準采集標本，TG、TC、HDL-C、LDL-C、apoA5的檢測采用Sysmex系列CA-1500全自動生化分析檢測，試劑由南京碧云天生物科技有限公司生產。ELISA法檢測hs-CRP、ox-LDL、PLGF采取兩組病例靜脈血，經1 500 rpm離心5 min后得到血清，4 ℃保存待測，以標準品稀釋液將標準品復溶，靜置15 min后混勻，背比稀釋為7個濃度，取出板條，除了對照孔外每個孔加入不同濃度的標準品，劑量為100 μL/孔，采用封板蓋封住，室溫反應120 min，使用PBS液體洗滌3次，除了空白對照孔，每孔加入檢測液(100 μL)，室溫孵育1 h，PBS洗滌三次，加入底物(50 μL /孔)，避光孵育25 min，加入終止液5 min后測定450 nm處吸光度。hs-CRP、ox-LDL、PLGF抗體購自羅氏檢測公司，相關配套試劑購自南京凱基生物科技有限公司，嚴格按照說明書的要求進行操作。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后的血脂指標變化情況 治療前，聯合組合對照組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，聯合組患者的TG、TC、LDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05)，HDL-C水平顯著高于對照組；治療前與治療后，聯合組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平變化值均顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后的血脂指標變化情況

注：與本組治療前比較，*P<0.05。

2.2 兩組患者治療前后的炎癥指標變化情況 治療前，聯合組合對照組患者的hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，聯合組患者的hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后的血脂指標變化情況±SD)

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療過程中心血管不良事件發生率比較 治療過程中，聯合組發生心力衰竭0例，靶血管血運重建1例，心肌梗死1例，心血管不良事件發生率為4.08%；對照組發生心力衰竭1例，靶血管血運重建1例，心肌梗死3例，心血管不良事件發生率為8.16%，聯合組低于對照組，差異有統計學意義(χ2=0.710，P<0.05)。

3 討 論

ACS是一種常見的嚴重心血管疾病，是冠心病的一種嚴重類型，常見于老年、男性及絕經后女性、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腹型肥胖及有早發冠心病家族史的患者。ACS患者常表現為發作性胸痛、胸悶等癥狀，可導致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，近年來相關研究表明ACS的病死率可達15%以上[5-6]，且急性心肌梗死以及Ⅲ度房室傳導阻滯以及室顫的發生率均顯著上升。臨床上對于急性期ACS以及穩定期ACS的基礎性治療仍然以調脂治療為主，通過特異性降低血清中的LDL-C、TC、TG等脂蛋白的濃度，可以降低其對于血栓形成的促進作用。特別是對于LDL-C明顯上升的ACS患者，調脂藥物穩定血脂可以顯著抑制LDL-C對于冠狀動脈血管內皮損傷導致的單核細胞、泡沫細胞沉積導致的進一步血管腔的狹窄和閉塞，降低心肌梗死的復發率和病死率[7]。阿托伐他汀是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，使細胞內膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面LDL-C受體數量和活性增加、使血清膽固醇清除增加。然而雖然阿托伐他汀可以降低血清中LDL-C從而降低惡性心血管結局事件的發生，但對于保護性因素HDL的上調作用并不明顯，且25%的患者體內仍然存在一定程度的脂質過氧化損傷[8]，提示了單純阿托伐他汀治療的臨床局限性。

非諾貝特可通過增強脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同時也能減少肝臟中脂蛋白的合成，從而降低血脂。另外在特異性降低甘油三酯的過程中，非諾貝特可通過促進肝臟以及小腸對于高密度脂蛋白(HDL)的合成，增強膽固醇的逆向轉運，進而調節血脂并起到抗動脈粥樣硬化作用。類似的文獻[9-10]中已探討了非諾貝特聯合他汀類藥物治療ACS患者的臨床效果，但對于血清炎癥指標或者動脈粥樣硬化脂質損傷指標如超敏C-反應蛋白(hs-CRP))、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、胎盤生長因子(PLGF)的分析研究不足，此為本次研究的創新性所在。

本次研究發現，兩組患者經過規律的調脂治療3個月后的血脂水平均得到了有效改善，其中觀察組患者的改善更為明顯，聯合組患者的TG、TC、LDL-C水平顯著的低于對照組，HDL-C水平顯著的高于對照組，其中LDL-C可持續下降至2.0 mmol/L以下,僅為(1.72±0.56) mmol/L，而保護性脂蛋白HDL-C可上升至(1.27±0.16) mmol/L水平，表明非諾貝特聯合阿托伐他汀調脂具有一定的協同作用，可以顯著改善血脂水平。 hs-CRP、ox-LDL、PLGF是反應動脈粥樣硬化脂質過氧化損傷的重要生物學標志，hs-CRP、ox-LDL、PLGF的上升往往提示冠狀動脈血管內皮損傷的加劇和泡沫細胞的沉積，治療后兩組患者的血清相關指標均明顯下降，聯合組患者的hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平顯著低于對照組，其中hs-CRP可下降至(3.08±1.37)mg/L，而ox-LDL也可下降15%左右，表明聯合非諾貝特可以顯著抑制粥樣斑塊的過氧化損傷，從而提高粥樣斑塊的穩定性，降低不良心血管結局事件的發生率。 這與U.Kaul等[11]學者的觀點不完全一致，U.Kaul等通過規律使用 非諾貝特200 mg/d以及阿托伐他汀20 mg/d治療3個月后，并未發現明顯的hs-CRP或者ox-LDL的下降，一方面考慮本次研究中的非諾貝特以及阿托伐他汀治療劑量的差異可能是導致hs-CRP或者ox-LDL變化不顯著的重要因素，另一方面考慮U.Kaul等的研究中ACS的病例主要為基礎合并癥較多的心肌梗死恢復期的患者，臨床資料的納入研究偏移可能是重要原因之一。最后本研究對于藥物治療的臨床安全性的分析可見，聯合組無心力衰竭病例的發生，且靶血管血運重建、心肌梗死的發生率較低，總不良反應的發生率明顯低于對照組，表明了聯合非諾貝特治療的臨床安全性。

[1] 羅琴. 阿托伐他汀鈣聯合普羅布考治療冠心病合并高脂血癥療效觀察[J]. 現代儀器與醫療,2013,24(5):83-85.

[2] 梁燕敏，靳謹，姜曉梅，等. 老年急性冠脈綜合征患者血清鐵蛋白及血脂與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的關系[J]. 中國中西醫結合急救雜志,2013,24(5):286-288.

[3] 胡澤平，王邦寧，李嘉嘉，等. 接受擇期PCI術的急性冠脈綜合征患者外周血單核細胞Toll樣受體4表達及強化阿托伐他汀治療對其的影響[J]. 安徽醫科大學學報,2015,24(4):486-490.

[4] 李斌，張奇峰. 阿托伐他汀對老年急性冠脈綜合征患者血脂、血清炎癥因子和心腦血管事件的影響[J]. 中國老年學雜志,2013,26(3):518-520.

[5] 石金河，陳希妍，任芳，等. 兩種劑量阿托伐他汀治療老年急性冠脈綜合征的療效及對炎癥和凝血因子的影響[J]. 中國老年學雜志,2014,34(2):510-511.

[6] Parthan A, Leahy KJ, O'Sullivan AK, et al. Cost effectiveness of targeted high-dose atorvastatin therapy following genotype testing in patients with acute coronary syndrome[J]. Pharmacoeconomics,2013,31(6):519-531.

[7] Khurana S, Gupta S, Bhalla H, et al. Comparison of anti-inflammatory effect of atorvastatin with rosuvastatin in patients of acute coronary syndrome[J]. J Pharmacol Pharmacother,2015,6(3):130-135.

[8] Puri R, Nissen SE, Shao M, et al. Antiatherosclerotic effects of long-term maximally intensive statin therapy after acute coronary syndrome: insights from Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound:Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2014,34(11):2465-2472.

[9] 耿強，任景怡，李素芳，等. 他汀類藥物聯用非諾貝特的安全性薈萃分析[J]. 中華心血管病雜志,2013,41(12):1063-1068.

[10] 許振坤，姚朱華，王佩顯，等. 氟伐他汀聯合普羅布考對急性冠脈綜合征患者血脂及血清hs-CRP水平的影響[J]. 天津醫藥,2012,28(6):560-562.

[11] Kaul U, Varma J, Kahali D, et al. Post-marketing study of clinical experience of atorvastatin 80 mg vs 40 mg in Indian patients with acute coronary syndrome-a randomized, multi-centre study (CURE-ACS)[J]. J Assoc Physicians India,2013,61(2):97-101.

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