尿激酶分別聯合阿加曲班和低分子肝素治療下肢深靜脈血栓療效的對比研究

劉輝 盧輝俊

(南京醫科大學附屬無錫市人民醫院血管外科，江蘇 無錫 214023)

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尿激酶分別聯合阿加曲班和低分子肝素治療下肢深靜脈血栓療效的對比研究

劉輝 盧輝俊△

(南京醫科大學附屬無錫市人民醫院血管外科，江蘇 無錫 214023)

目的 對比研究尿激酶分別聯合阿加曲班和低分子肝素治療下肢深靜脈血栓(LEDVT)的療效。方法 將56例LEDVT患者隨機分成觀察組和對照組各28例。兩組患者均采用經脛后靜脈導管溶栓治療(CDT)，經導管向血栓處持續勻速泵入尿激酶60～80萬/24 h。其中觀察組患者經導管額外泵入阿加曲班，第1天用量40 mg，第2～7天用量20 mg；對照組皮下注射低分子肝素鈣5 000 U，2次/d，共7 d。7 d后將導管取出，觀察兩組患者療效、并發癥和不良反應發生情況，以及分析治療前后健/患肢周徑差和血漿纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體水平變化。結果 觀察組的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)；兩組患者健/患肢周徑差在治療后均顯著減小(P<0.05)，治療后觀察組的周徑差明顯小于對照組(P<0.05)；觀察組患者的血漿FIB水平在治療后無顯著變化(P>0.05)，而對照組在治療后7 d后開始下降(P<0.05)；觀察組患者的D-二聚體水平在治療后3 d開始降低(P<0.05)，對照組在治療后7 d開始降低(P<0.05)；在治療過程中，兩組的并發癥發生率無差異(P>0.05)，而不良反應發生率，觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。結論 在CDT的基礎上使用尿激酶聯合阿加曲班治療LEDVT，能明顯提高療效和改善相應癥狀，并且不良反應發生率和出血風險明顯減少。

尿激酶； 阿加曲班； 下肢深靜脈血栓； 導管溶栓； 血漿纖維蛋白原； D-二聚體

下肢深靜脈血栓(LEDVT)指血液在下肢深靜脈中凝固，形成血栓，是臨床上的常見病，主要表現為下肢血腫，脹痛等癥狀[1]。目前，治療LEDVT主要有藥物治療和手術治療，藥物治療主要通過外周直接輸注溶栓藥物和抗凝藥物，然而這種方式小劑量時療效不明顯，大劑量容易引發嚴重的不良反應[2]；手術治療主要指導管溶栓(CDT)，采用手術方式將藥物通過溶栓導管直接灌注到下肢深靜脈血栓中，使血栓部位藥物濃度增大，具有一定的靶向性，能夠提高療效且減少不良反應，是目前臨床上常用的治療方式。本文采用CDT治療LEDVT患者56例，藥物分別使用尿激酶聯合阿加曲班和低分子肝素，觀察比較在CDT治療方式下使用阿加曲班和低分子肝素的療效及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年12月我院收治的LEDVT患者56例，隨機分為觀察組和對照組。其中觀察組28例，男16例，女10例，年齡33～76歲，平均年齡(53.2±11.4)歲；對照組28例，男15例，女11例，年齡32～73歲，平均年齡(51.9±10.5)歲。納入標準[3]：(1)患肢疼痛、腫脹、發硬、皮溫升高，小腿或股三角區有明顯壓痛感，Homan征陽性；(2)彩色多普勒超聲檢查呈陽性；(3)血栓僅存在于下肢。排除標準:(1)下肢存在外傷性血腫的患者；(2)患有急性動脈栓塞、急性淋巴管炎的患者；(3)患有嚴重心腦血管疾病的患者；(4)嚴重肝功能、腎功能不全的患者，(5)精神疾病患者。兩組患者性別、年齡等一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者明確診斷后在治療前均從健肢植入下腔靜脈濾器，隨后進行下肢靜脈造影和經脛后靜脈置管溶栓治療：患者取臥位，局麻下從患肢內踝與跟腱處作2 cm斜形切口，找到脛后靜脈后穿刺并置入5F導管鞘，進行造影進一步了解血栓及血管情況并選擇合理路徑。在單彎導管的引導下將導絲置入下腔靜脈，再選取側孔長50 cm的unifuse溶栓導管沿脛后靜脈、腘靜脈、股靜脈、髂靜脈走向放置在血栓近心端，將導管鞘和導管縫針固定于皮下，導管一端連接微量泵，經導管持續勻速泵入尿激酶(60～80萬U/24 h)。其中觀察組患者經導管額外泵入阿加曲班，第1天用量40 mg，第2～7天用量20 mg，并根據體表面積微調；對照組皮下注射低分子肝素鈣5 000 U，2次/d，共7 d。7 d后造影，根據造影結果，確定髂靜脈是否需要放置支架，導管取出，髂靜脈完全通暢，觀察患者療效。

1.3 觀察指標 觀察患肢腫脹程度的變化，每日分別測量健肢與患肢膝上15 cm和膝下15 cm的周徑差，正常人雙側肢體的周徑差應<1 cm，并對比研究治療前后7 d的健/患肢周徑差的變化；此外，觀察患者治療前和治療后3，7，30 d的血漿纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體水平以及治療過程中并發癥和不良反應發生情況。

1.4 療效判定標準 (1)顯效：下肢疼痛、腫脹等癥狀完全消失；彩超檢查提示相應下肢深靜脈通暢，管壁光滑，管徑正常，無血栓存在。(2)有效：下肢疼痛、腫脹等癥狀明顯減輕；彩超檢查提示相應下肢靜脈有部分血流信號，部分再通；且治療前后相應患肢相同部位周徑縮小值>2 cm。(3)無效：下肢疼痛、腫脹等癥狀未能得到明顯改善；彩超檢查提示相應下肢靜脈無血流信號，血栓大小無變化；且治療前后相應患肢相同部位周徑縮小值<2 cm。總有效率=(顯效例數+有效例數)/(顯效例數+有效例數+無效例數)×100%。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組顯效18例(64.29%)，有效9例(32.17%)，無效1例(3.57%)，總有效率為96.43%；對照組顯效12例(42.86%)，有效9例(32.14%)，無效7例(25.00%)，總有效率為75.00%，觀察組的總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.250，P<0.05)。

2.2 兩組患者健/患肢周徑差變化比較 兩組患者的健/患肢周徑差在治療后均顯著減小(P<0.05)；治療后，觀察組膝上15 cm及膝下15 cm的健/患肢周徑差均明顯小于對照組(P<0.05)。見表2。

組別膝上15cm治療前治療后膝下15cm治療前治療后觀察組5．32±1．130．97±0．18?#4．61±1．020．78±0．14?#對照組5．29±1．081．53±0．37?4．57±0．991．38±0．29?

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05。

2.3 兩組患者血漿FIB、D-二聚體水平變化比較 治療前后觀察組的血漿FIB水平變化差異均無統計學意義(P>0.05)，而對照組在治療后3，7 d的血漿FIB水平低于治療前(P<0.05)；在治療后3，7，30 d觀察組患者的血漿D-二聚體水平均低于治療前(P<0.05)，而對照組患者的血漿D-二聚體水平在治療后7，30 d低于治療前(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血漿FIB、D-二聚體水平變化比較±s)

注：與治療前相比，*P<0.05。

2.3 并發癥及藥物不良反應發生情況 在治療過程中，觀察組有1例發生穿刺部位感染，發生率為3.57%；對照組28例患者中，血尿1例，穿刺部位血腫1例，并發癥發生率為7.14%。兩組患者的并發癥的發生率無差別(χ2=0.352，P>0.05)。在治療過程中，觀察組出現1例不良反應，為蕁麻疹，不良反應發生率為3.57%；對照組有6例發生不良反應，為血小板減少2例，血栓癥2例，消化道出血1例，過敏性紫癜1例，不良反應發生率為21.43%。觀察組的不良反應發生率明顯低與對照組，差異有統計學意義(χ2=4.082，P<0.05)。

3 討 論

LEDVT是血管外科常見疾病之一，近年來CDT治療LEDVT在臨床上得到廣泛應用，其不僅能通過導絲和導管使血管通暢，而且能將抗凝溶栓藥物直接輸送至血栓處，使血栓迅速被溶解清除[4]，減輕患者痛苦。

尿激酶為CDT常用的溶栓藥物，其直接作用于內源性纖溶系統，將纖溶酶原催化裂解成纖溶酶，從而降解纖維蛋白凝塊、纖維蛋白原、凝血因子等。然而小劑量的尿激酶溶栓效果不佳，增大劑量又容易引起內出血，故臨床一般選擇適量的尿激酶聯用其他抗凝藥物，如低分子肝素和阿加曲班等[5]。

阿加曲班是一種化學合成的凝血酶抑制劑，分子量較小，可以直接進入血栓內部，直接快速滅活凝血酶，并且還能滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶[6]。本文中觀察組的總有效率為96.43%，高于對照組的75.00%，差異有統計學意義(P<0.05)。并且觀察組治療后的健/患周徑差遠小于對照組(P<0.05)，恢復至正常水平1 cm以下。此外，兩組的并發癥發生率無差別(P>0.05)，但觀察組的不良反應發生率為3.57%，明顯低于對照組的21.43%(P<0.05)。上述結果表明阿加曲班能夠有效地控制血栓，減輕相應癥狀，且不良反應較少，能夠克服低分子肝素的不足之處。

血漿FIB具有凝血功能，由肝臟產生，在凝血系統中起著重要作用[7]。本文中觀察組藥物全部采用CDT方式治療，治療前后血漿FIB水平無顯著變化(P>0.05)，而患者組中的血漿FIB水平在治療后7 d開始下降(P<0.05)，這可能與皮下注射低分子肝素有關，游離的肝素消耗了血漿中的FIB，從一定程度上解釋了對照組的不良反應發生率較高的原因。D-二聚體是交聯纖維蛋白降解的特異性最終產物，其水平的升高標志著凝血和纖溶系統的異常[8]。本研究中觀察組的D-二聚體水平在治療后3 d開始下降(P<0.05)，而對照組在7 d后才開始降低(P<0.05)，這從另一方面證明阿加曲班與低分子肝素相比，對LEDVT的治療作用起效更快，效果更明顯。

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[2] 劉萬泉，張曦彤，黎冶,等.周圍靜脈與深靜脈置管兩種溶栓方法治療急性下肢深靜脈血栓的對照觀察[J].中華醫學雜志，2013，93(7):531-533.

[3] 張柏根.下肢深靜脈血栓形成的診斷與治療[J].中華醫學雜志，2013，93(21):1604-1606.

[4] 王福安，王立富，王書祥,等.下腔靜脈濾器置入聯合導管接觸性溶栓治療急性下肢深靜脈血栓的臨床分析[J].實用臨床醫藥雜志，2011，15(15):25-27.

[5] 趙艷萍，馬金鳳，劉穎,等.尿激酶聯合低分子肝素鈉治療下肢深靜脈血栓30例[J].醫藥導報，2009，28(3):323-324.

[6] 莊志浩，高毅.阿加曲班聯合尿激酶治療急性下肢深靜脈血栓的臨床研究[J].重慶醫學，2012，41(29):3064-3065.

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△通信作者，E-mail：Yulecv@sina.com