達沙替尼對老年中晚期腎癌患者血清血管內皮生長因子及生存時間的影響

劉鐵柱 張自剛 張 寧

(大慶油田總醫院泌尿外科，黑龍江 大慶 163001)

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達沙替尼對老年中晚期腎癌患者血清血管內皮生長因子及生存時間的影響

劉鐵柱 張自剛 張 寧1

(大慶油田總醫院泌尿外科，黑龍江 大慶 163001)

目的 探討達沙替尼對老年中晚期腎癌患者血清血管內皮生長因子(VEGF)及生存時間的影響。方法 中晚期腎癌患者42例，隨機數字表法分為：對照組21例，行臨床常規療法治療；實驗組21例，在對照組治療基礎上加用達沙替尼，檢測兩組患者血清VEGF、結締組織生長因子(CTGF)、乏氧誘導因子(HIF)-1α、生存時間、治療有效率以及安全性，進而評價兩種治療方法的臨床療效。結果 實驗組VEGF、CTGF、HIF-1α水平明顯低于對照組(P<0.05)，患者生存時間明顯高于對照組(P<0.05)，治療總有效率高于對照組(P<0.05)；兩組患者治療期間不良反應發生率無統計學差異(P>0.05)。結論 達沙替尼能有效降低老年中晚期腎癌患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平，具有較好的臨床療效，且安全性較高。

達沙替尼；中晚期腎癌；血管內皮生長因子；生存時間

老年人群是腎癌的高發人群。臨床對于早期腎癌的治療以外科根治手術為主。但是，腎癌前期患者多無明顯的自覺癥狀，發現時已多處于中晚期，約25%的患者在確診時已發生遠處轉移〔1〕。老年中晚期腎癌并不適合外科手術治療，且放化療對腎癌的敏感性并不高，放化療治療的有效率僅為15%，且副作用較高〔2〕。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)通過與Raf/MEK/ERK信號通路中的酪氨酸激酶靶點結合，通過抑制腫瘤血管新生，而達到抑制腫瘤生長、轉移的藥理作用〔3〕。達沙替尼是一種新型TKI，臨床主要用于白血病治療〔4〕，用于治療老年中晚期腎癌的報道較少。本文擬觀察達沙替尼治療老年中晚期腎癌對血清血管內皮生長因子(VEGF)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年1月至2015年1月中晚期腎癌患者42例，男22例，女20例，平均年齡(72.4±10.4)歲。其中32例行原發腫瘤切除術，10例行腫瘤活檢術。病理類型：透明細胞癌38例，乳頭狀細胞癌4例；轉移情況：骨轉移7例，肺轉移15例，腰大肌轉移6例，腹膜后淋巴結轉移6例，腹壁轉移3例，肺轉移5例。42例患者按隨機數字表法分為實驗組、對照組。實驗組21例，男12例，女9例，平均年齡(72.5±10.7)歲；對照組21例，男10例，女11例，平均年齡(73.8±11.2)歲。兩組患者年齡、性別、病程、病理分型、癌轉移等均無統計學差異(P>0.05)，且本研究經本院倫理委員會批準，并簽署知情同意書。診斷及排除標準：(1)參照2009年頒布的《中國腎細胞癌診斷治療指南》〔5〕中關于老年中晚期腎癌的診斷標準擬定納入標準：①CT等影像學可見腫瘤的大小、形態、部位；②所有患者腫瘤組織病理檢查結果為原發性腎癌；③年齡>60歲；④均已發生癌轉移。(2)排除標準：①不愿參與本研究或不符合納入標準者；②患者同時患有艾滋病等傳染性較強疾病；③非原發性腎癌患者；④4 w內使用其他藥物者；⑤對本研究所用藥物過敏者。

1.2 治療方法 (1)嚴格按照《腎細胞癌診斷治療指南(2008年)》〔6〕中關于中晚期腎癌的治療標準：對照組給予索拉菲尼(多吉美，拜耳先靈醫藥，批準文號：進口藥品注冊證號H20110599)400 mg，飯后30 min早晚各1次口服，共治療12 w。(2)實驗組在對照組治療基礎上加用達沙替尼(施達賽，Bristol-Myers Squibb Company，批準文號：進口藥品注冊證號H20110428)，50 mg/d,2次口服，共治療12 w。

所有研究對象均在治療前和12 w治療后采集清晨空腹肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min，取上層血清裝入標記好患者姓名、編號的EP管中，置入-80℃冰箱中保存、備用。

1.3 觀察指標及檢測方法

1.3.1 血清VEGF、結締組織生長因子(CTGF)、乏氧誘導因子(HIF)-1α 取所有患者預留的血清3 ml，行酶聯免疫吸附法測定血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平，試劑盒由北京義翹神州生物技術有限公司提供，由我院檢驗科人員按照說明書嚴格操作。

1.3.2 患者生存時間 治療結束后隨訪12個月，記錄所有患者生存時間。

1.3.3 臨床療效評價 參照實體腫瘤療效評價標準〔7〕進行療效判定：①完全緩解：患者所有病灶消失，腫瘤標志物正常，維持時間≥4 w；②部分緩解：患者病灶最大直徑之和減少≥30%，維持時間≥4 w；③穩定：患者病灶最大直徑之和縮小或增大<20%；④進展：患者病灶最大直徑之和≥20%，或出現新病灶。總有效率=完全緩解+部分緩解+穩定。

1.3.4 安全性評價 嚴格觀察、記錄所有患者在12 w用藥期間發生的手足皮膚反應、皮疹/脫皮、發熱、惡心、腹瀉、乏力等不良反應事件，并及時對癥治療。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0軟件，計量資料采用t檢驗，計量資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平比較 治療前兩組患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平無統計學差異(P>0.05)。12 w治療后，兩組患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平均較治療前降低，且實驗組更低于對照組(P<0.05)。見表1。

組別VEGF(pg/ml)治療前治療后CTGF(ng/L)治療前治療后HIF-1α(ng/L)治療前治療后對照組742.2±110.8714.2±89.31)1563.7±214.51478.0±200.21)65.3±7.760.1±7.61)實驗組742.3±105.2675.5±90.31)2)1573.8±200.61388.6±219.91)2)64.6±8.950.6±7.81)2)

與同組治療前比較:1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05

2.2 兩組患者生存時間比較 本研究結果顯示，經12 w治療后，實驗組患者生存時間〔(32.01±4.05)w〕明顯高于對照組〔(20.78±3.81)w,P<0.05〕。

2.3 兩組患者臨床療效比較 經12 w治療后，實驗組治療完全緩解率(42.86%，9例)、總有效率(90.48%，19例)明顯高于對照組〔5例(23.81%)，15例(71.43%)〕，進展率明顯〔9.52%(2例)〕低于對照組〔28.57%(6例)〕(P<0.05)。實驗組部分緩解〔7例(33.33%)〕、穩定〔3例(14.29%)〕與對照組〔6例(28.57%)、4例(19.05)%〕無明顯差異(P>0.05)。

2.4 兩組患者治療期間安全性比較 治療過程中兩組患者均出現了輕微的不良反應，主要有皮疹、發熱、惡心、腹瀉等，均在停藥后消失，無需其他處理。

3 討 論

對于中晚期腎癌，尤其是中晚期腎癌老年患者，治療的主要目的是有效延長患者生存時間及改善患者生存質量。由于放化療對原發性腎癌的敏感性較低，其臨床治療以靶向治療為主。靶向治療是通過靶向藥物中的單克隆抗體直接與VEGF結合而抑制腫瘤血管生長，降低腫瘤細胞血供達到抑制腫瘤血管新生，抑制腫瘤生長、轉移的作用〔8〕。

VEGF是一種多功能二聚體糖蛋白，能與血管內皮細胞特異性結合，并加速血管內皮細胞分裂的作用〔9〕。VEGF在正常機體血清的表達水平較低，但在發生癌變等血供豐富的組織及血清中高水平表達。研究證明，在腎癌等腫瘤患者血清VEGF水平明顯高于正常值〔10〕，這一結論與本研究結果一致。大量研究結果證明，機體CTGF的高水平表達多預示肝癌、乳腺癌等腫瘤患者預后不良，而高水平的HIF-1α通過誘導VEGF的高度表達，刺激新生血管形成，進一步促進腫瘤生長〔11〕。本研究結果顯示，經12 w治療后，實驗組患者臨床療效和生存時間明顯優于對照組。其原因可能為達沙替尼通過與Raf/MEK/ERK信號通路中的酪氨酸激酶靶點結合，抑制腫瘤血管新生，達到抑制腫瘤生長、轉移的目的。患者腫瘤血管以及腫瘤組織受到抑制，腫瘤細胞豐富血供以及旺盛的新陳代謝受到一定程度抑制，腎癌細胞增殖受到抑制，且加速腎癌細胞死亡，則腎癌細胞缺氧程度得到相對緩解，VEGF、CTGF、HIF-1α水平隨之降低。因此，實驗組患者臨床療效及生存時間明顯優于對照組，且安全性較高。

1 李方印,陳貴平.腎癌的靶向治療進展〔J〕.浙江臨床醫學,2014;16(12):2012-4.

2 袁芳臻,杜 華.晚期腎癌病人靶向藥物治療的不良反應護理進展〔J〕.護理研究:上旬版,2015;29(4):1163-5.

3 付偉金,黃偉華,莫曾南.舒尼替尼治療晚期前列腺癌進展〔J〕.中華泌尿外科雜志,2013;34(8):630-2.

4 李向龍,朱煥玲,劉紅英,等.酪氨酸激酶抑制劑治療慢性粒細胞白血病的臨床療效分析〔J〕.四川大學學報:醫學版,2014;45(4):647-51.

5 施國海,葉定偉.2009年《中國腎細胞癌診斷治療指南》更新內容解讀〔J〕.現代泌尿生殖腫瘤雜志,2010;2(1):54-6.

6 《腎細胞癌診斷治療指南》編寫組.腎細胞癌診斷治療指南(2008年第一版)〔J〕.中華泌尿外科雜志,2009;30(1):63-9.

7 丁 婕,戴 旭,孟憲運,等.實體瘤療效評價標準的研究進展〔J〕.中國腫瘤臨床與康復,2015;22(9):1150-2.

8 張 俊.晚期結直腸癌抗血管生成靶向治療的若干熱點〔J〕.中華消化雜志,2013;33(3):208-10.

9 姚 娟,黃俊星.CyclinD1、CTGF、VEGF及PTEN與食管癌轉移的相關性研究進展〔J〕.現代腫瘤醫學,2012;20(9):1987-90.

10 楊天波,吳飛翔,王 琪,等.肝細胞性肝癌組織中Thrombin和VEGF的表達水平及其臨床意義〔J〕.廣西醫科大學學報,2012；29(1):57-60.

11 許 斌,陳 寅,戴桂紅,等.轉染CTGF基因對乳腺癌細胞MMP-2及TIMP-2表達的影響〔J〕.江蘇大學學報:醫學版,2012;22(2):97-100.

〔2016-04-14修回〕

(編輯 袁左鳴)

國家自然科學基金資助項目(No.81372738)

1 北京大學附屬腫瘤醫院泌尿外科

劉鐵柱(1977-)，男，碩士，主治醫師，主要從事泌尿系腫瘤及尿動力學的診治研究。

R73

A

1005-9202(2016)23-5880-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.048