雄激素受體表達(dá)與老年乳腺癌患者腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雌激素受體、孕激素受體、CerBb-2的相關(guān)性

屈海鷗 李小雷

(溫嶺市第一人民醫(yī)院甲乳外科，浙江 溫嶺 317500)

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雄激素受體表達(dá)與老年乳腺癌患者腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雌激素受體、孕激素受體、CerBb-2的相關(guān)性

屈海鷗 李小雷

(溫嶺市第一人民醫(yī)院甲乳外科，浙江 溫嶺 317500)

目的 探討雄激素受體表達(dá)與老年乳腺癌患者腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、CerBb-2等標(biāo)記物間的相關(guān)性。方法 經(jīng)手術(shù)病理確診的乳腺癌患者134例的乳腺癌病理組織進(jìn)行免疫組染色測(cè)定雄激素受體、ER、PR、CerBb-2的表達(dá)情況，并依據(jù)患者腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特性進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果 雄激素受體在乳腺癌病理組織內(nèi)的陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)60.4%，雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)、ER、PR、CerBb-2有相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤體積和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 可以將雄激素受體作為老年乳腺癌臨床分期、腫瘤轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)的重要檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)，有助于提高標(biāo)志物檢查的準(zhǔn)確率。

乳腺癌；雄激素受體；雌激素受體；孕激素受體；免疫組化

乳腺癌發(fā)病率已占據(jù)女性惡性腫瘤發(fā)病率之首，呈現(xiàn)出年輕化的趨勢(shì)〔1，2〕。乳腺癌具有明顯的激素依賴性，包括雌激素、孕激素、雄激素及其相應(yīng)的受體都可以顯著促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)可以作為獨(dú)立評(píng)估乳腺癌患者預(yù)后的重要因素〔3〕，拮抗雌激素療法目前是ER和PR陽(yáng)性乳腺癌患者的一線內(nèi)分泌療法〔4，5〕。老年女性盡管體內(nèi)雌激素和孕激素顯著降低，但由于雄激素及雄激素受體的存在，絕經(jīng)后老年女性的乳腺癌發(fā)病率并未降低，此外，即使ER和PR都呈陽(yáng)性的患者中也有20%～30%對(duì)于內(nèi)分泌治療不敏感〔5〕。而雄激素發(fā)揮生理和病理作用需要與雄激素受體結(jié)合〔6，7〕。本研究探究乳腺癌病理組織中雄激素受體的表達(dá)與乳腺癌患者腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER、PR、CerBb-2等標(biāo)記物間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年6月至2015年5月我院經(jīng)手術(shù)病理確認(rèn)的老年乳腺癌患者共134例，年齡60～84歲，中位年齡69歲。術(shù)前均進(jìn)行以下檢查：胸部X線平片、腹部及盆腔B超等，明確腫瘤臨床分期并排除其他轉(zhuǎn)移性腫瘤，術(shù)前均未接受化療及內(nèi)分泌療法等抗腫瘤治療，手術(shù)方式：乳腺癌改良根治術(shù)或保乳手術(shù)加腋窩淋巴結(jié)清掃。根據(jù)雄激素受體的表達(dá)情況分為兩組：雄激素受體陽(yáng)性81例，陰性53例。腫瘤直徑≤2 cm 21例，2～5 cm 75例，>5 cm 38例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移88例。

1.2 免疫組化檢測(cè) 乳腺癌病理組織切片經(jīng)過(guò)常規(guī)脫蠟、水化、組織抗原修復(fù)步驟后，用濃度3%的過(guò)氧化氫(H2O2)阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶的活性。一抗鼠抗人雄激素受體免疫組化單克隆抗體(即用型)；第二抗體通過(guò)滴加生物素進(jìn)行標(biāo)記。用磷酸緩沖鹽溶液替換一抗作為空白對(duì)照，選擇已知為陽(yáng)性的病理切片作為陽(yáng)性對(duì)照使用。

1.3 結(jié)果判定 雄激素受體免疫組化結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：將細(xì)胞核中或細(xì)胞質(zhì)中顯示棕黃色顆粒作為陽(yáng)性表達(dá)判定標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)染色呈陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的分布情況劃分為：未見(jiàn)陽(yáng)性細(xì)胞或者陽(yáng)性細(xì)胞比例<10%為陰性(-)；陽(yáng)性細(xì)胞所占比例10%～25%弱陽(yáng)性()；陽(yáng)性細(xì)胞所占比例>25%且≤50%陽(yáng)性()；>50%強(qiáng)陽(yáng)性()。ER、PR陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞的細(xì)胞核均為棕黃色顆粒染色，CerBb-2陽(yáng)性染色的標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)胞膜染色。每張病理組織切片中陽(yáng)性細(xì)胞<25%或無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞為陰性，陽(yáng)性細(xì)胞>25%為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 雄激素受體的表達(dá)與老年乳腺癌病理特征性指標(biāo)間的相關(guān)性 乳腺癌病理組織中雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)率(60.4%)略低于ER、PR。雄激素受體與ER表達(dá)全呈陽(yáng)性者60例，ER表達(dá)陰性者中雄激素受體表達(dá)陽(yáng)性者21例，二者具有相關(guān)性(P=0.020 3)；雄激素受體與PR表達(dá)呈陽(yáng)性者54例，ER表達(dá)陰性者中雄激素受體表達(dá)陽(yáng)性者27例，二者具有相關(guān)性(P=0.007 7)；雄激素受體與CerBb-2受體表達(dá)呈陽(yáng)性者59例，ER表達(dá)陰性者中雄激素受體表達(dá)陽(yáng)性者22例，二者有相關(guān)性(P=0.000 3)；組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)者雄激素受體表達(dá)呈陽(yáng)性者9例，Ⅱ級(jí)55例，Ⅲ級(jí)17例，差異顯著(P=0.018 1)。見(jiàn)表1。

表1 雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)與老年乳腺癌病理特征性指標(biāo)間的相關(guān)性(n)

腫瘤特征性指標(biāo)n+陽(yáng)性率(%)χ2值P值ER+8910153567.45.38200.0203-45651046.7PR+779123383.17.09760.0077-57781247.4CerBb-2+8110143572.813.15310.0003-53661041.5組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)1223475.011.71060.0181Ⅱ級(jí)7910123369.6Ⅲ級(jí)4345839.5

2.2 雄激素受體的表達(dá)與老年乳腺癌患者臨床病理指標(biāo)相關(guān)性 腫瘤大小、臨床TNM分期不同雄激素受體表達(dá)陽(yáng)性率有顯著差別(P<0.05)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性者、陰性者雄激素受體表達(dá)陽(yáng)性率差異不明顯(P=0.156 7)。見(jiàn)表2。

2.3 乳腺癌組織中雄激素受體表達(dá)與分型間關(guān)系 不同分型雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)率差異顯著(P=0.000 8)。見(jiàn)表2。

表2 雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)與老年乳腺癌患者臨床病理指標(biāo)、腫瘤分型間相關(guān)性〔n(%)〕

3 討 論

乳腺癌屬于性激素依賴性腫瘤，目前研究已經(jīng)證實(shí)ER、PR對(duì)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有明顯的促進(jìn)作用〔8〕。臨床上應(yīng)用ER、PR拮抗劑治療雌孕激素陽(yáng)性乳腺癌患者明顯提高了治療效果，有效地提升了患者生存率，拮抗雌激素療法目前已成為ER和PR陽(yáng)性乳腺癌患者的一線內(nèi)分泌療法。但是對(duì)于老年女性盡管體內(nèi)雌激素和孕激素顯著降低，但由于雄激素及雄激素受體的存在，絕經(jīng)后老年女性的乳腺癌發(fā)病率并未降低，此外，即使ER和PR都呈陽(yáng)性的患者中也有20%～30%對(duì)于內(nèi)分泌治療不敏感〔9，10〕。

雄激素主要包括睪酮和雙氫表雄甾酮等，前者約占 90%。雄激素在女性女性體內(nèi)是一種重要激素，主要來(lái)自由腎上腺皮質(zhì)和卵巢的分泌及雌激素的中間產(chǎn)物在機(jī)體組織中也可以轉(zhuǎn)化為睪酮。雄激素在女性身體中主要對(duì)雌激素的合成起到促進(jìn)作用〔11，12〕；此外對(duì)于女性生殖功能、正常發(fā)育、保持第二性征起到重要作用。雄激素受體屬于配體依賴性蛋白質(zhì)，主要存在于靶細(xì)胞的核內(nèi)，雄激素受體是一種類固醇受體，與ER、PR等屬于同一類型〔13，14〕。雄激素是調(diào)節(jié)雄激素受體表達(dá)水平的主要因子，它可以從多方面對(duì)雄激素受體進(jìn)行調(diào)節(jié)。Takeda等〔15〕對(duì)人體內(nèi)雄激素受體的表達(dá)水平進(jìn)行顯示，雄激素受體在乳腺組織、生殖器官、前列腺等部位均有一定水平的表達(dá)，其中乳腺組織、生殖器官中的表達(dá)水平最高。

雄激素受體在乳腺癌組織中有比較高的陽(yáng)性表達(dá)率〔16，17〕。Ogawa等〔18〕對(duì)227例乳腺癌患者的腫瘤組織進(jìn)行免疫組化染色測(cè)定發(fā)現(xiàn)原發(fā)性乳腺癌組織中雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)率為62.6%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，雄激素受體與ER均呈正相關(guān)。Moinfar等〔19〕對(duì)乳腺導(dǎo)管癌組織的雄激素受體檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，Ⅰ級(jí)導(dǎo)管癌中雌孕激素受體的表達(dá)率高達(dá)100%和 95%，Ⅱ級(jí)分別降至91%和 54%，Ⅲ級(jí)僅為 8%和 0%。將雌激素與雄激素受體表達(dá)情況對(duì)比顯示，在Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)導(dǎo)管癌中二者陽(yáng)性表達(dá)率均較高，分別是95%和64%，但在Ⅲ級(jí)導(dǎo)管癌中有68%患者僅雄激素受體表達(dá)為陽(yáng)性，ER、PR均表達(dá)陰性罕見(jiàn)。

以雄激素受體為靶點(diǎn)應(yīng)用雄激素治療雌孕激素受體陰性而雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌時(shí)，應(yīng)該考慮到雄激素受體對(duì)于其他腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)因子的所具有的潛在影響。與乳腺癌的預(yù)后相關(guān)的因素主要包括：如腫瘤大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，腫瘤病理學(xué)分級(jí)和組織類型，雌孕激素受體表達(dá)水平、p53 突變情況，ki-67表達(dá)水平等。Agrawal 等〔20〕發(fā)現(xiàn)雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)者5年生存率稍高于表達(dá)陰性者，且雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)局部復(fù)發(fā)率明顯低于雄激素受體陰性者。雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)患者的無(wú)癥狀生存時(shí)間平均可達(dá)4.08 年，長(zhǎng)于雄激素受體陰性表達(dá)者的3.02 年(P<0.01)。雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)者對(duì)放化療的效果優(yōu)于雄激素受體陰性者。但也有學(xué)者指出雄激素受體與乳腺癌局部復(fù)發(fā)及內(nèi)分泌治療的療效之間有無(wú)相關(guān)性。

CerbB-2表達(dá)水平是對(duì)乳腺癌預(yù)后進(jìn)行評(píng)估重要參考指標(biāo)，同時(shí)它還是選擇免疫靶向藥物赫賽汀進(jìn)行生物治療的判斷依據(jù)，化療醫(yī)師通過(guò)對(duì)腫瘤組織進(jìn)行CerbB-2(Her-2)基因測(cè)定和免疫組化染色來(lái)選擇最終的化療方案。在臨床實(shí)踐中，乳腺癌患者的原發(fā)腫瘤經(jīng)過(guò)手術(shù)全部切除之后，進(jìn)行內(nèi)分泌治療和化療主要是為了殺滅或抑制潛伏在身體其他部位的轉(zhuǎn)移性腫瘤，因此如何檢測(cè)這些潛在的轉(zhuǎn)移性腫瘤的雌孕激素受體、CerbB-2 表達(dá)水平是內(nèi)分泌治療和化療成功的關(guān)鍵。因此對(duì)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病理組織中雌孕激素受體、CerbB-2 表達(dá)水平可以用來(lái)指導(dǎo)內(nèi)分泌治療和化療方案的選擇〔21，22〕，與本研究結(jié)果一致。

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〔2015-03-11修回〕

(編輯 苑云杰)

李小雷(1980-)，男，副主任醫(yī)師，在讀碩士，主要從事甲乳腺腫瘤研究。

屈海鷗(1965-)，男，主任醫(yī)師，主要從事甲狀腺和乳腺腫瘤研究。

R739.91

A

1005-9202(2016)23-5908-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.059