藥效、藥動學優化導航系統(Smart Pilot)在老年人全麻中的應用

王 暉 吳安石 岳 云

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院麻醉科，北京 100020)

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藥效、藥動學優化導航系統(Smart Pilot)在老年人全麻中的應用

王 暉 吳安石 岳 云

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院麻醉科，北京 100020)

目的 探討藥效、藥動學優化導航系統(Smart Pilot)在老年患者全靜脈麻醉個體化用藥中的應用。方法 選擇全靜脈麻醉行氣管插管的擇期肩關節鏡手術、乳腺癌改良根治術、腹腔鏡下子宮全切術(61～80歲)患者共120例，ASAⅠ～Ⅱ級，隨機分為靶控輸注組(T組)和藥效、藥動學優化導航系統組(S組)，每組60例。術前均予靜注咪達唑侖0.02 mg/kg。T組予瑞芬太尼血漿效應室濃度3～4 ng/ml，丙泊酚血漿效應室濃度2.5～3 μg/ml；S組根據優化導航系統實時計算出來的鎮痛鎮靜藥相互作用曲線進行麻醉誘導、氣管插管和術中維持。所有患者均行氣管插管全麻，縫皮前5 min停用所有全麻藥物。 記錄時點：基礎值(T1)、誘導后2 min(T2)、插管前1 min(T3)、插管即刻(T4)、插管后1 min(T5)、切皮時(T6)以及切皮30 min后至手術結束前30 min隨機取間隔時間>20 min的三個時點(T7、 T8、T9)。監測指標：BIS、 鎮痛/傷害性刺激平衡指數監測(ANI)、心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、心輸出量(CO)；丙泊酚和瑞芬太尼的誘導用量、誘導階段平均血漿效應室濃度和總用藥量和術中平均血漿效應室濃度；呼氣末二氧化碳濃度(ETCO2)、蘇醒時間、拔管時間；術后0.5 h視覺模擬評分(VAS)。于術前1 d、術后第1、2、7天清晨收集患者尿樣測定甲醛濃度。術前1 d及術后第7天行神經心理測試量表測試。結果 兩組患者在麻醉誘導和麻醉維持期間各項血流動力學指標平穩，組間比較各時點之間無顯著性差異。S組的蘇醒及拔管時間明顯少于T組(P<0.05)。麻醉誘導和維持階段S組丙泊酚血漿效應室濃度小于T組(P<0.05)，瑞芬太尼的血漿效應室濃度誘導時大于T組(P<0.05)。術中兩組BIS無明顯差異；S組ANI明顯>T組(P<0.05)。術后兩組間 VAS評分無明顯差異。所有患者在術后1～2 d尿甲醛濃度比術前顯著升高，術后第1天兩組間無顯著差異；術后第2天兩組間尿甲醛濃度有統計學差異(P<0.05)；術后第7天T組甲醛濃度明顯高于S組(P<0.01)。心理測試評分T組的POCD發生率為32.1%，S組的發生率是13.6%。結論 藥效、藥動學優化導航系統能夠指導麻醉誘導及維持階段的合理用藥，減少老年患者術后認知功能改變的發生率。

靶控輸注；導航系統；全靜脈麻醉；甲醛；術后認知功能障礙

麻醉藥所致的圍術期并發癥，如術中持續性低血壓、術中知曉、術后蘇醒延遲、術后認知功能障礙(POCD)等屢有報道，這是擺在麻醉醫生面前的一道難題：既不能減少麻醉藥物的用量造成鎮痛鎮靜不夠導致術中知曉；也不能過度用藥造成麻醉過深、術中頑固性低血壓、蘇醒延遲、POCD等不良反應。如何優化使用麻醉藥提高效率，最大限度降低副作用是每個麻醉醫生面臨的現實問題。Smart Pilot系統(Dr?ger，Lübeck，Germany)是基于鎮靜和鎮痛藥的藥代/藥動學特性的實時單向反饋裝置，使每個病人的鎮靜/鎮痛深度通過“可視化”技術反映在電腦屏幕上，達到“個體化”用藥的目的〔1〕。本文選用靶控輸注作為對照驗證此系統應用于國內高齡人群麻醉的可行性以及能否有效減少老年患者POCD的發生率。

1 資料與方法

1.1 分組 選擇120例擇期行肩關節鏡手術、乳腺癌改良根治術、腹腔鏡子宮全切手術的老齡患者(61～80歲)，均采用全靜脈麻醉；美國麻醉師協會(ASA)分級：Ⅰ～Ⅱ級，性別不限。分為靶控輸注組(T組)和 藥效、藥動學優化導航系統組(S組)；每組60例。 排除標準：區域阻滯麻醉聯合全麻與吸入麻醉；手術時間<90 min；既往有神經系統疾病；長期規律服用精神類藥物；心臟搭橋術后；肝臟系統疾病；體重指數(BMI)>35 kg/m2；對所使用藥物過敏；術前簡易智能精神狀態表(MMSE)≤23分。兩組患者年齡、性別構成、身高、體重、手術時間、血氧飽和度(SpO2)相比均無統計學意義，見表1。

項目T組S組年齡(歲)73.2±6.771.6±8.1性別(男/女,n)34/2629/31體重(kg)62.7±7.263.9±6.8身高(cm)165.1±6.5169.1±7.8SpO2(%)98±3.197±4.3手術時間(min)119±11.7118±9.5

1.2 方法 入室后兩組患者均予靜脈注射咪達唑侖(批號：20120408，江蘇恩華藥業股份有限公司)0.02 mg/kg。 T組靶控輸注瑞芬太尼血漿效應室濃度(Ce)3～4 ng/ml(批號：6120602，湖北宜昌人福藥業有限責任公司)，1%丙泊酚(批號：10FB4304，北京費森尤斯卡比醫藥有限公司分裝)血漿Ce2.5～3 μg/ml，至患者睫毛反射消失給予羅庫溴銨0.6 mg/kg(批號：161048，歐加農公司，荷蘭)0.6 mg/kg，1 min后行氣管插管，術中維持相應的血漿Ce。S組根據優化導航系統計算出來的鎮痛鎮靜藥相互作用曲線進行麻醉誘導、氣管插管和術中維持，隨時調整丙泊酚和瑞芬太尼的用量，Smart Pilot顯示的點均控制在TOL50～TOL90〔2〕。機械通氣指標：潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率12 /min，I∶E=1∶2，吸入氧濃度100%，氧流量1 L/min，呼氣末二氧化碳分壓(ETCO2)35～45 mmHg。術中持續監測心率(HR)、心電圖(ECG)、平均動脈壓(MAP)、SpO2；開放一側橈動脈動態監測血壓，使用Flo Trac監測心排量(CO)(Edwards Lifesciences LLC，USA)；監測腦電雙頻指數(BIS)(Aspect Medical Systems，Inc)和鎮痛/傷害性刺激平衡指數(ANI)(Metrodoloris 59120 Loos，FRANCE)；術后蘇醒30 min后行視覺模擬評分法(VAS)。記錄睫毛反射消失時間以及插管時間；記錄基礎值(T1)、誘導后2 min(T2)、插管前1 min(T3)、插管即刻(T4)、插管后1 min(T5)、插管后3 min(T6)、切皮30 min后至手術結束前30 min之間隨機取相隔時間>20 min的三個時點(T7、 T8、T9)各血流動力學參數。記錄丙泊酚和瑞芬太尼的誘導和麻醉維持階段的累積用藥量以及平均血漿Ce。

1.3 神經心理學測試 所有患者均于術前1 d以及術后第7天對患者進行POCD神經心理量表測試，共有12項測試納入量表；術后認知功能障礙的診斷根據Z評分方法，如果一個患者有2項或者2項以上Z評分≥1.96，則被認為存在POCD〔3〕。

1.4 尿樣采集及檢測 分別于術前1 d、術后第1、2、7天的早餐前采集晨尿。 高效液相色譜法(HPLC)檢測內源性甲醛濃度。 為消除個體間差異，定義術后與術前尿甲醛濃度的比值(〔FA〕A/〔FA〕B)評價內源性甲醛的圍術期變化。

如果患者在誘導過程中出現血壓過低，MAP<60 mmHg，應立即給予麻黃堿5～10 mg靜注。患者氣管插管后如出現MAP>110 mmHg，靜注壓寧定0.05～0.1 mg降血壓治療。如果誘導過程中出現HR<50次/min，靜注阿托品0.25～0.5 mg。必要時可重復給予以上用藥。如有上述處理，則剔除。

1.5 統計學方法 用SPSS13.0軟件行t檢驗。

2 結 果

2.1 麻醉誘導和麻醉維持時丙泊酚和瑞芬太尼的總用量 S組1%丙泊酚誘導用量〔(8.7±1.3)ml〕小于T組〔(11.4±4.8)ml，P<0.05〕；0.004%瑞芬太尼用量S組〔(7.7±1.8)ml〕多于T組〔(4.4±0.8)ml，P<0.05〕。術中T組患者丙泊酚總量〔(99.6±10.5)ml〕和瑞芬太尼總量〔(49.7±13.2)ml〕分別大于S組〔(65.3±19.2)ml、(32.3±7.4)ml，P<0.05〕。

2.2 兩組患者麻醉誘導階段、術中維持階段及術后的各種指標比較 S組全麻蘇醒時間〔(6.2±2.6)s〕和拔管時間〔(6.4±1.9)s〕均少于T組〔(9.4±2.3)s、(9.9±2.2)s，P<0.05〕。插管即刻丙泊酚血漿Ce在S組〔(1.9±0.4)μg/ml〕小于T組〔(3.4±0.1)μg/ml，P<0.01〕；瑞芬太尼血漿Ce在S組〔(5.6±1.3)ng/ml〕高于T組〔(4.1±0.2)ng/ml，P<0.01〕。術中維持用丙泊酚和瑞芬太尼血漿Ce在S組〔(2.1±0.68)μg/ml、(3.4±1.1)ng/ml〕均小于T組〔(3.3±0.2)μg/ml、(4.1±0.1)ng/ml，P<0.05〕。血流動力學指標(HR、MAP、CO)、術中BIS、ANI各組之間無顯著性差異，見表1，圖1。根據神經心理學測試量表得出的每個單項神經心理測試的Z值進行統計，1 w后T組的POCD發生率為32.1%，S組的發生率是13.6%。

左邊的曲線表示在全靜脈麻醉全過程中丙泊酚和瑞芬太尼相互作用的變化曲線，圖中橙色圓點表示患者的即時麻醉狀態，并給出如果保持此濃度10 min后的麻醉狀態(圖中箭頭所示)；右半部分顯示的是患者的HR、MAP和ETCO2；下方是通過計算得出的舒芬太尼、瑞芬太尼和丙泊酚的即刻Ce圖1 Smart Pilot系統(Dr?ger，Lübeck，Germany)

時間點MAP(mmHg)TSCO(L/min)TSHR(次/min)TST178.4±17.8485.2±17.936.6±0.956.2±2.2279.1±14.4277.1±10.51T278.6±11.4379.8±16.875.2±1.215.4±2.1565.7±13.2162.8±10.23T369.2±12.4871.7±17.265.1±1.115.2±1.5961.6±16.5260.8±9.99T465.8±14.4264.3±15.755.3±1.975.6±1.7757.9±10.7657.8±8.14T563.9±13.8665.4±17.925.2±1.445.5±2.0960.7±9.5862.0±10.83T660.6±11.9464.2±18.675.1±0.995.5±2.1261.4±11.6362.5±10.89T763.2±15.5967.2±16.145.5±1.285.7±1.9563.2±13.6766.3±12.91T864.1±15.8264.8±17.665.4±1.565.6±1.5263.8±13.4665.1±11.56T962.4±13.6570.8±18.705.7±1.375.8±2.3462.1±10.3364.8±9.53

2.3 兩組〔FA〕A/〔FA〕B比較 術后第1天兩組間〔FA〕A/〔FA〕B比較無明顯差異；術后第2天兩組〔FA〕A/〔FA〕B比較有統計學差異(P<0.05)；術后第7天T組〔FA〕A/〔FA〕B明顯高于S組(P<0.01)。所有組別患者〔FA〕A/〔FA〕B均升高3 倍以上，提示術后1 ～ 2 d 尿甲醛濃度相比術前都有顯著性升高。見表2。

時間T組S組術后第1天5.1±0.344.7±0.41術后第2天4.5±0.373.2±0.291)術后第7天3.1±0.281.1±0.242)

與T組比較：1)P<0.05

3 討 論

藥物作用于人體的量效關系包括三個方面：給予一定劑量的藥物后在血液中的濃度(藥動學)；進入組織的藥物濃度和效果(藥效學)；以及它們之間的相互作用(PK/PD)。從理論上講麻醉醫生要根據藥動學和藥效學的公式來對鎮痛藥和鎮靜藥進行優化組合，通過計算鎮痛藥和鎮靜藥各自之間的量效曲線和彼此之間的作用關系精確地預測、判斷各種藥物的用量；但是達到這一目的勢必要通過大量的公式進行復雜的運算，對于從事臨床工作的麻醉醫生而言在短時間是不可能完成的。只能根據簡單的標準化用藥公式、血壓和心率變化來進行麻醉誘導用藥及維持術中穩定的麻醉狀態。

Smart Pilot系統則是新近發展起來的一種可視化的實時監控工作站，綜合了監測技術和輸注技術的優點，通過從麻醉機接收到的信息根據患者一般狀況模擬計算鎮痛與鎮靜藥之間的量效關系得出即時狀態下的麻醉深度，指導在麻醉誘導期、維持期以及手術即將結束時的即刻用藥〔4〕。本實驗所應用的就是這樣一個系統：通過所用鎮痛、鎮靜藥的反饋信息以及病人的基本信息估算兩種藥物聯合應用的血漿效應室濃度，預測在共同作用下患者即刻狀態下的麻醉深度以及估算停藥后可能的蘇醒時間。這種同步化技術在法國等西方國家應用了許多年，有了顯著進步且日趨成熟，使麻醉醫生能夠更加安全合理的使用鎮靜、鎮痛類麻醉藥〔5〕。平衡指數監測(ANI)是在全身麻醉過程中持續對鎮痛/傷害性刺激之間的平衡關系進行評估的一個客觀數值，是在全身麻醉過程中持續記錄RR序列，由于手術引起的疼痛性刺激會導致呼吸性竇性心律不齊的樣式發生改變，通過分析RR序列的呼吸樣式幅度的改變進行疼痛/鎮痛測量，從而得出一個0～100之間的數值(“0”代表不可忍受的疼痛，“100” 代表完全不痛)，為優化用藥提供客觀參考。

應用中發現在Smart Pilot系統指導下術中瑞芬太尼和丙泊酚的血漿效應室濃度都

POCD是手術麻醉后中樞神經系統嚴重并發癥之一，尤其在老年人可出現記憶損害、甚至發展成老年癡呆。 自1955年首次報道一些患者術后出現認知功能下降以來，POCD逐漸引起學者們的廣泛關注。現在認為老齡是POCD唯一明確的危險應素，麻醉和手術可能是主要的原因。一項來自8個國家13 個醫學中心的聯合調查(DEC5678)表明，在1 218例全麻下接受非心臟手術的老年患者中，認知功能障礙發病率術后1 w為25.8%，術后3個月為9.9%，明顯高于非手術對照組在同樣時間間隔后的POCD發病率(分別為3.4% 和2.8%)〔3〕。隨著中國人口的老齡化趨勢，接受手術的老齡病人越來越多，如何減少和避免POCD成為十分重要的課題。

近年來研究發現內源性甲醛水平和認知功能相關，腦內內源性甲醛濃度的持續升高與認知功能的損傷同時發生〔6〕。內源性甲醛濃度的持續增高可誘發Tau蛋白過度磷酸化和積聚，導致細胞損傷，甚至凋亡〔7〕。因此，在本次研究中使用〔FA〕A/〔FA〕B作為客觀指標衡量不同組別之間是否產生認知功能改變的指標。 本結果證實術中使用Smart Pilot系統使得能夠相對客觀的使用鎮痛和鎮靜藥物，既能保證充分鎮靜、鎮痛，又能使患者術后不出現蘇醒延遲和因疼痛而產生躁動，同時也降低了老年患者POCD的發生率。通過Smart Pilot系統的使用，重新認識了鎮痛和鎮靜藥的相互作用的藥代和藥動學特點和量效關系，尤其是對于高齡患者探討如何優化全靜脈麻醉給藥，如何在已達到最大限度的鎮靜、鎮痛麻醉深度下減少藥物的不良反應提供了臨床數據〔8〕。該系統的應用初步證實了Smart Pilot系統可以安全的用于老年病人的全身麻醉。但是和靶控輸注系統相似，這一系統只考慮了鎮靜和鎮痛藥物的使用，而沒有考慮肌松藥的應用。麻醉深度和肌松劑的使用無關，是否真的如此還需進一步驗證。

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7 Nie CL，Wei Y,Chen X,etal.Formaldehyde at low concentration induces protein tau into globular amyloid-like aggregates in vitro and in vivo〔J〕.PLoS One，2007；2(7):e629.

8 Zanderigo E，Sartori V,Sveticic G,etal.The well-being model：a new drug interaction model for positive and negative effects〔J〕.Anesthesiology，2006；104(4)：742-53.

〔2015-12-31修回〕

(編輯 袁左鳴)

岳 云(1952-)，男，主任醫師，博士生導師，主要從事麻醉與腦功能研究。

王 暉(1974-)，男，副主任醫師，主要從事危重癥患者的圍術期管理，老年患者的麻醉，麻醉藥的毒性機制研究。

R-331

A

1005-9202(2016)23-5947-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.074