替格瑞洛在高齡急性非ST段抬高型心肌梗死患者早期介入治療中的療效及安全性

紀 軍, 何勝虎, 陳 述, 徐日新, 劉曉東, 謝 勇, 廖清池, 徐 冰, 張建秋

(江蘇省蘇北人民醫院 心內科, 江蘇 揚州, 225001)

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替格瑞洛在高齡急性非ST段抬高型心肌梗死患者早期介入治療中的療效及安全性

紀 軍, 何勝虎, 陳 述, 徐日新, 劉曉東, 謝 勇, 廖清池, 徐 冰, 張建秋

(江蘇省蘇北人民醫院 心內科, 江蘇 揚州, 225001)

目的 評價替格瑞洛在高齡(≥75歲)急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者早期(發病24 h內)介入治療(PCI)中的有效性及安全性。方法 連續入選85例資料齊全行早期PCI的高齡NSTEMI的患者，隨機分為替格瑞洛組和氯吡格雷組。隨訪6個月，比較2組患者術中無復流或慢血流的發生情況，發生典型心絞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭和心源性死亡等主要心臟不良事件(MACE)的發生率，出血、藥物不良反應情況，以及左室舒張末期內徑(LVDD)、左室射血分數(LVEF)等指標變化情況。結果 替格瑞洛組術中發生梗死溶栓試驗血流分級(TIMI)<2級、TIMI心肌灌注分級(TMP)<3級的比例顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)。隨訪6個月，替格瑞洛組總MACE發生率顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)。2組患者術后嚴重出血發生率無顯著差異(P>0.05)。2組發生呼吸困難等藥物不良反應情況有顯著差異(P<0.05)。替格瑞洛組LVEF優于氯吡格雷組。結論 對于高齡NSTEMI患者早期行PCI時，替格瑞洛可以獲得更好的心肌水平再灌注，且不增加嚴重出血情況的發生，降低總心臟不良事件的發生。

急性非ST段抬高型心肌梗死; 經皮冠狀動脈介入治療; 心肌梗死; TIMI心肌灌注分級; 替格瑞洛

急性心肌梗死(AMI)是指在冠狀動脈粥樣硬化斑塊急性破裂基礎上，形成血栓阻塞冠狀動脈導致的臨床綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)。對于NSTEMI患者，其病理基礎是富含血小板的白色血栓及混合性血栓，故治療上要避免溶栓[1]，應予積極介入治療輔以強有效的抗血小板治療。目前研究[2]已經明確，PCI治療可以明顯改善NSTEMI患者的預后，而圍術期積極的抗血小板治療是介入治療成功的關鍵因素。氯吡格雷和替格瑞洛是目前臨床上使用最多的兩種抗血小板藥物，均為P2Y12受體抑制劑。本研究觀察替格瑞洛在高齡NSTEMI患者行早期PCI術中的療效和安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年9月—2015年10月以NSTEMI收住本院心血管內科資料完整的患者共85例，所有患者年齡均≥75歲，均于發病24 h內行直接PCI。采用隨機數字表法將入選患者隨機分為替格瑞洛組41例和氯吡格雷組44例。所有患者均符合2012年中華醫學會《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》中危險分層屬中高危患者標準[3]，具體為有下列情況之一: ① 肌鈣蛋白升高。② 心電圖有新的ST段壓低或一過性抬高≥0.05 mV或T波倒置>0.2 mV。③ 心功能減退(LVEF)≤40%。④ 反復發作梗死后心絞痛或有持續性胸痛。⑤ 有危及生命的心律失常或血流動力學不穩定者。排除標準: ① 有出血傾向及出血史(包括出血性卒中)。② 有嚴重的肝腎功能衰竭者。③ 急慢性感染性疾病。④ 嚴重竇性心動過緩(心率<45 次/min)、Ⅱ度Ⅱ型以上房室傳導阻滯。⑤ 惡性腫瘤。2組患者的基本資料見表1。

1.2 研究方法

患者術前嚼服阿司匹林300 mg, 后75 mg, 1次/d。替格瑞洛組給予負荷量180 mg, 后90 mg, 2次/d。氯吡格雷組給予負荷量600 mg, 后75 mg, 1次/d。冠狀動脈造影均應用Judkins導管經橈動脈或股動脈分別行選擇性左、右冠狀動脈造影及支架植入術，支架選擇雷帕霉素藥物涂層支架(DES); 同時服用相關降糖、降脂、擴冠脈等藥物，術后皮下注射低分子肝素3～5 d; 所有患者入院后均檢查血壓、血常規、血清甘油三脂(TG)、血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、空腹血糖，入院24 h內及PCI術后6個月查超聲心動圖。

表1 2組患者一般資料及病變特點比較[n(%)]

1.3 觀察項目

① 術中梗死相關動脈的心肌梗死溶栓試驗血流分級(TIMI)、TIMI心肌灌注分級(TMP), 術后TMP分級<3級定義為心肌灌注不良。② 住院期間及PCI術后6個月超聲心動圖結果，包括左室舒張末期內徑(LVDD)、左室射血分數(LVEF)。③ 住院期間及支架植入術后6個月發生典型心絞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡及靶血管血運重建等MACE發生率。④ 住院期間及隨訪期間各種出血事件及發生呼吸困難等藥物不良反應情況。出血按嚴重程度分為輕度出血(皮膚、黏膜、牙齦等出血)和嚴重出血(顱內、消化道等內臟出血)。

1.4 統計學處理

應用SPSS 19.0統計軟件對資料進行統計學分析，計量資料以均數±標準差表示; 顯著性檢驗計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

替格瑞洛組在PCI術后梗死相關血管(IRA)TIMI血流<2級及TMP分級<3級比例低于氯吡格雷組。隨訪6個月，替格瑞洛組總MACE發生率顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)。2組均無嚴重出血事件發生，但替格瑞林組輕度出血患者明顯多于氯吡格雷組，均為牙齦出血或皮膚瘀斑。替格瑞洛組發生呼吸困難、胸悶等不良反應的病例顯著多于氯吡格雷組，大多為一過性表現, 2例癥狀嚴重須停藥后才緩解。見表2。2組患者在入院24 h內查超聲心動圖, LVDD及LVEF均無顯著差異(P>0.05)。術后6個月，替格瑞洛組LVDD顯著低于氯吡格雷組(P<0.05), LVEF顯著高于氯吡格雷組(P<0.05)。見表3。

表2 2組患者PCI術后即刻效果及隨訪6個月MACE比較[n(%)]

與氯吡格雷組比較, *P<0.05。

3 討 論

NSTEMI的主要發病機制是是富含血小板的白色血栓及混合性血栓形成，血小板的激活、黏附及聚集在整個發病過程中發揮著至關重要的作用。而對于中高危患者早期PCI是目前被證實能有效開通梗死相關冠脈，恢復心肌血流灌注，挽救缺血心肌細胞，改善患者中長期預后的主要治療方案。但是單純PCI并不能完全清除已經形成的血栓及PTCA術中脫落的斑塊，圍術期快速、強化抗血小板聚集治療十分重要。隨著中國老年化進程的加快，臨床上≥75歲的高齡患者越來越多見，高齡急性非ST段抬高心肌梗死患者接受冠脈介入治療的人數也日漸增多。但由于高齡患者有其自身的病理、生理特點, PCI及強化抗血小板治療對這部分人群的安全性及有效性缺乏相應的研究。

氯吡格雷是一種前體藥物，需經過肝細胞色素P450同工酶將其轉化為活性代謝產物才能發揮抑制血小板效應。其在肝內活化需經兩個代謝步驟，并涉及多種CYP酶，尤其是CYP2C19, 因此其療效與安全性常受到 CYP2C19基因多態性的影響。有研究[4-5]表明，給予氯吡格雷600 mg負荷劑量可以在2 h后產生抑制血小板聚集活性的作用，用藥6 h后血小板抑制率可達90%。但是，對于高危心肌梗死患者，往往需要盡早PCI, 大多在2 h內就需行急診PCI, 這些患者即使使用了600 mg的氯吡格雷，也不能達到有效的血小板抑制作用。且部分患者存在氯吡格雷無反應或低反應[6]，即“氯吡格雷抵抗”現象，其發生率達到4%～38%[7]。因此，急診PCI術前氯吡格雷往往不能立即達到有效的血小板抑制作用，在進一步改善心肌梗死面積、減少心臟不良事件等方面的作用受到限制。

表3 2組入院24 h內及術后6個月超聲心動圖檢查結果比較

與氯吡格雷組比較, *P<0.05。

替格瑞洛是一種新型抗血小板聚集藥物，不需肝臟代謝活化，是可逆性直接作用的口服ADP受體P2Y12拮抗劑，屬于環戊基三唑嘧啶類藥物，其藥物本身及代謝產物均有活性，可以與 P2Y12 受體可逆性結合，從而快速產生強效的血小板抑制作用。因為其無需經肝臟代謝激活，所以其有效性不受肝臟CYP2C19 基因多態性的影響，故對于存在CYP2C19基因變異的氯吡格雷抵抗患者，替格瑞洛可以發揮更為可靠的抗血小板作用。藥理學研究[8]表明, 180 mg負荷劑量替格瑞洛口服后, 30 min血小板抑制率達41%, 90 min達到血藥濃度峰值，比氯吡格雷起效快，抑制血小板聚集作用更強。替格瑞洛還有一獨特作用，即可增加血液中腺苷的含量，具有抗炎和心臟保護作用[9]。在NSTE-ACS 患者的治療方面, PLATO[10]研究結果顯示，在經過12個月的治療后，與氯吡格雷比較，替格瑞洛可以進一步顯著降低患者心血管死亡、心肌梗死和卒中組成的復合終點事件，同時并未增加總體的大出血風險。

有研究[11-12]表明，高齡冠心病患者常因多臟器功能退化，合并多種基礎疾病，特別是合并慢性腎病比例高，體內抗凝及凝血機制紊亂，血液處于高凝狀態，接受PCI治療后病死率和手術并發癥發生率均較高。本研究中替格瑞洛組和氯吡格雷組患者合并慢性腎病的比例達12.2%和13.6%, 遠高于年輕冠心病患者的發生率4.8%。研究[13-15]顯示，有癥狀的高齡ACS患者積極優化藥物治療可使死亡、心肌梗死風險及主要不良心臟事件發生風險降低。因此針對其病理生理機制，抑制血小板聚集、抗凝在內的抗栓治療是積極降低其心臟不良事件的重要防治策略[16-18]。

本研究結果顯示，替格瑞洛組在PCI術后梗死相關血管(IRA)TIMI血流<2級及TMP分級<3級比例低于氯吡格雷組。隨訪6個月，替格瑞洛組總MACE發生率顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)。2組均無嚴重出血事件發生，但替格瑞林組輕度出血患者明顯多于氯吡格雷組，均為牙齦出血或皮膚瘀斑。替格瑞洛組發生呼吸困難、胸悶等不良反應的病例顯著多于氯吡格雷組，大多為一過性表現, 2例癥狀嚴重須停藥后才緩解。2組患者在入院24 h內查超聲心動圖, LVDD及LVEF均無顯著差異(P>0.05)。術后6個月，替格瑞洛組LVDD顯著低于氯吡格雷組(P<0.05), LVEF顯著高于氯吡格雷組(P<0.05)。

綜上所述，在高齡NSTEMI患者行早期PCI時，使用替格瑞洛可以獲得更好的血流灌注和心肌灌注，且不增加嚴重出血風險。

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Effect and safety of ticagrelor in early interventional treatment for elderly patients with acute non-ST segment elevation myocardial infarction

JI Jun, HE Shenghu, CHEN Shu, XU Rixin, LIU Xiaodong, XIE Yong,LIAO Qingchi, XU Bing, ZHANG Jianqiu

(DepartmentofCardiology,SubeiPeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu, 225001)

Objective To evaluate the effect and safety of ticagrelor in early (within 24 h of symptom onset) interventional treatment for elderly (≥75 years old) patients with acute non-ST segment elevation myocardial infarction. Methods A total of 85 elderly NSTEMI patients with early interventional treatment were randomly divided into ticagrelor group and clopidogrel group. The TIMI blood flow was compared between the two groups after PCI. All patients were followed up for 6 months, and major adverse cardiac events (MACE), bleeding events, the drug adverse reactions and the cardiac structure and function were compared. Results After primary PCI, the TIMI grade and the TIMI grade myocardial tissue perfusion were significantly better in ticagrelor group than clopidogrel group. All patients were followed up for 6 months, and the incidence rate of MACE in ticagrelor group was significantly lower than clopidogrel group (P<0.05). There was no significant difference in incidence rate of severe bleeding between two groups (P>0.05). The ratio of dyspnea patients in ticagrelor group was significantly higher than the clopidogrel group (P<0.05). LVEF in ticagrelor group was significantly higher than clopidogrel group (P<0.05). Conclusion For the elderly NSTEMI patients with early PCI, ticagrelor can get better myocardial perfusion, and does not increase the incidence of serious bleeding, and it can reduce the incidence rate of total cardiac adverse events.

acute non ST segment elevation myocardial infarction; percutaneous coronary intervention; myocardial infarction; TIMI myocardial perfusion grading; ticagrelor

2016-10-09

何勝虎, E-mail: jijun12008@163.com

R 541.6

A

1672-2353(2016)24-011-04

10.7619/jcmp.201624003