卒中相關性肺炎的診斷及治療進展

路棟棟 柴文戍

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卒中相關性肺炎的診斷及治療進展

路棟棟 柴文戍

柴文戍 教授

感染是腦卒中患者常見的并發癥,常導致住院時間延長,醫療費用增加,增加患者的經濟負擔,嚴重影響患者的預后;2003年德國科隆大學附屬醫院Hilker等[1]首次提出了卒中相關性肺炎(stroke-associated pneumonia,SAP)的概念,近年來,SAP受到各國學者的重視, SAP的定義、危險因素、診療和預防策略等方面取得諸多進展。

1 定義

SAP是卒中患者的常見并發癥之一,長期以來SAP定義比較籠統。根據2010年《卒中相關性肺炎診治專家共識》,SAP被定義為原無肺部感染的卒中患者罹患感染性肺實質(含肺泡壁，即廣義上的肺間質)炎癥[2];既往還曾有多種術語(例如胸部感染、吸入性肺炎、卒中后肺炎等)來表示卒中并發的下呼吸道感染性疾病(lower respiratory tract infection,LRTI),同時卒中后下呼吸道綜合征也被包括在內,其可能符合或不符合肺炎的影像學改變,甚至可能為非感染性(例如吸入性肺炎)。考慮到急性卒中治療中肺炎的概念被普遍應用和認可,目前缺乏其他替代性公認的術語,卒中肺炎共識(Pneumonia in Stoke Consensus,PISCES)小組推薦采用“卒中相關性肺炎”這一術語。

SAP通常發生于卒中發生后第1周內[3];2014年9月,PISCES小組在英國曼徹斯特對SAP定義達成共識,共識建議用發病的時間限定SAP的定義,推薦SAP作為卒中后7 d內發生的LRTI的專業術語,對于卒中發病7 d以后的住院患者,推薦醫院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)為診斷術語[4]。

2 危險因素

病情危重是SAP的最重要危險因素,而病情嚴重主要表現為意識障礙、吞咽困難、誤吸和住院時間長等。Hannawi 等[5]研究認為,重癥腦卒中患者多存在意識障礙,易發生誤吸而導致吸入性感染,而且隨著住院時間與臥床時間的延長,醫源性感染的危險性隨之增加。吞咽障礙也是SAP發生的重要危險因素,據統計, 腦卒中患者吞咽障礙發生率為 40%～80%[6],誤吸物多為口腔殘留食物、 鼻咽部的炎性分泌物等,其內含有大量的病原微生物, 一旦誤吸則會大大增加 SAP 發生率[7]。

另外,年齡、吸煙、APACHEⅡ評分、糖尿病、輔助機械通氣、預防性使用抗生素和長期臥床也是SAP常見的危險因素[8];其中年齡和卒中后機械通氣是發生SAP的獨立危險因素[9],年齡每增加1歲,SAP發生的風險增加1.113倍[10],其與老年人機體免疫功能降低、咳嗽反射靈敏性下降、氣道分泌物清除能力下降有關。機械通氣患者由于氣道與外界直接相通,細菌更容易侵入氣道,另外支氣管鏡檢查、吸痰侵入性操作進一步增加了感染機會和風險。吸煙患者呼吸道防御功能下降,糖尿病患者血糖升高及預防性應用抗生素致氣道內正常菌群失調等均與SAP的發生相關。此外,能夠較好評價病情嚴重程度的APACHEⅡ評分,是內外科監護病房中感染的預測因素,同時卒中患者部位也與SAP的發生相關,腦干、小腦病變較早出現吞咽障礙,故腦干、小腦卒中早發性肺炎發生的危險性增高,后循環部位的卒中可損傷基底節、下丘腦,進而影響患者吞咽反射調節。有研究表明，腦出血、房顫、使用H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑患者更容易發生SAP,且多為早發性SAP,其他危險因素有待進一步研究和臨床驗證。

3 診斷

目前,國內多根據2010版 《卒中相關性肺炎診治中國專家共識》,將SAP的診斷標準分為臨床診斷和病原學診斷2個方面[2]。

臨床診斷是指卒中發生后新出現或進展性肺部浸潤性病變,合并≥2個臨床感染癥狀:發熱≥38 ℃;新出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重,并出現膿性分泌物,伴或不伴胸痛;肺實變體征,和(或)濕啰音;外周血白細胞計數≥10×109/L或≤4×109/L,伴或不伴核左移。同時排除某些與肺炎臨床表現相近的情況如非感染性肺間質病、肺水腫、肺不張、肺結核、肺部腫瘤、肺栓塞、 肺嗜酸性粒細胞浸潤及肺血管炎等。病原學診斷通常應用深部咳痰、氣管內吸引、 肺泡灌洗、保護性毛刷采集呼吸道標本,并進行細菌定量培養,4種標本分別采用107、106、104、103cfu/ml為診斷閾值。超過閾值濃度生長的細菌判斷為病原菌,低于閾值濃度的則認定為定植或污染菌。病原學診斷較臨床診斷可提高SAP診斷的準確性,有助于指導針對性抗生素治療方案的制定,臨床工作中普遍采用。

目前國際上現有的肺炎診斷標準包括美國疾病預防控制中心 (Centers for Disease Control and Prevention,CDC)標準和Mann標準;PISCES研究組建議采用改良的CDC標準進行SAP的診斷:依據胸片是否具有典型肺炎表現,將SAP分為確診的SAP和可疑的SAP。該診斷標準較為實用,有助于SAP早期診斷,但其有效性、可靠性及指導臨床治療(包括抗生素應用) 和改善預后的價值有待于進一步的考證。

非機械通氣患者基于CDC標準的診斷標準(改良的CDC標準)

以下3項至少具備1項:(1)發熱(>38℃),且無其他明確原因;(2) 白細胞減少(<4×109/L)或增多(> 2×109/L);(3)對于年齡>70歲的老年人,沒有其他原因出現意識改變;同時以下4項至少具備2項:(1)新出現的膿痰,或24 h內出現痰液性狀改變或呼吸道分泌物增加或吸痰次數增加;(2)新出現或加重的咳嗽或呼吸困難或呼吸急促(呼吸頻率>25次/min);(3)肺部聽診發現啰音或爆裂音或支氣管呼吸音;(4)氣體交換障礙[低氧血癥(PO2/FiO2<240),需氧量增加];并且>2次連續胸片至少具有下列表現中任意1項:新出現或進展的持續性浸潤性病變、或空洞形成(既往無心肺基礎疾病患者,單次胸片具有上述表現任意1項即可)。

4 病原學和耐藥性特點

SAP患者由于神經功能受損通常存在意識障礙、咳嗽反射減弱等情況,從而導致自主咳痰困難,氣管內吸引、 肺泡灌洗等病原學標本取材也尤為困難, 因此國內外關于SAP的病原學資料較為有限。2011年,Westendorp等[3]的一項meta分析研究顯示,SAP與早發HAP和社區獲得性吸入綜合征的致病菌譜相似,其最常見的致病菌為革蘭陰性菌(如肺炎克雷白桿菌、銅綠假單胞菌、 大腸埃希菌和腸桿菌屬等)和金黃色葡萄球菌。SAP的致病菌譜特點與卒中患者鼻腔及口咽部的常見定植菌分布大致吻合。

陸媛等[11]對260例SAP患者病原菌分布及抗菌藥物耐藥情況進行研究發現,病原菌分布以革蘭陰性菌為主,占81.82%,比一般肺炎感染中革蘭陰性菌所占比例要高[12],其中肺炎克雷白菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌、大腸埃希菌等檢出率較高,尤其值得關注的是銅綠假單胞菌及鮑氏不動桿菌等條件致病菌占較大比例,且藥敏學監測提示多為多重耐藥菌(MDROS),多重耐藥率約為20.00%。革蘭陰性菌對頭孢呋辛、頭孢西丁等常用抗菌藥物耐藥率均>50%,而對諾氟沙星、頭孢他啶的耐藥性檢測提示相應耐藥率較低。在分離的革蘭陽性菌中以金黃色葡萄球菌為主,占9.41%,其也存在耐藥情況,但對萬古霉素、替考拉寧耐藥率較低;真菌的檢出率占8.77%,以白色念珠菌和白色假絲酵母菌為主,較其他老年肺炎[13]有所增加。郭偉等[14]對367例SAP患者病原菌及耐藥情況進行研究發現,革蘭陽性菌占2.18%,以金黃色葡萄球菌為主,并且均為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。

5 治療

5. 1 綜合治療 主要包括: 積極治療原發病、維持呼吸道通暢、保證充分的氧合、相關并發癥的處理、營養支持治療和維持水電解質平衡。

5.2 抗生素治療 腦卒中患者由于意識障礙、吞咽困難常存在持續誤吸可能,不僅是口咽部的分泌物,還有吸入鼻腔慢性炎癥分泌物、口腔內殘留的食物、胃腸道內容物和反流的消化液。因此SAP的診斷一旦確立, 應盡早開始經驗性抗生素治療。初始經驗性抗生素治療方案的選擇應該綜合考慮宿主因素、SAP發病時間、 藥物的抗菌譜、抗菌活性、藥動學/藥效學特征以及當地病原流行病學特點等因素。鑒于SAP多于患者入院后數天之內發病,國外有學者提出其初始經驗性抗生素治療可參照早發HAP治療指南的相關內容[15]。 國內SAP診治專家共識推薦廣譜青霉素-β內酰胺酶抑制劑的復合制劑作為初始經驗性抗生素治療的常用藥物,重癥患者則首選碳青霉烯類抗生素[2],應盡快通過標本培養和藥敏鑒定確定致病原,再根據病原學檢查結果采取降階梯治療策略。

初始經驗性抗生素治療推薦選用靜脈制劑,且療程一般不超過3～5 d, 期間應在療效反應和病原學資料的基礎上及時調整用藥。一旦患者臨床癥狀改善且胃腸道功能正常,可改為口服治療,平均總療程7～10 d。如致病菌考慮為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和不動桿菌,應適當延長療程至10～21 d[2]。

6 預防

SAP的發病原因很多,臨床治療難度較大,直接影響到患者神經功能預后,并可導致患者死亡率升高,因此及時有效的預防干預策略是十分必要的。近年來，臨床預防和護理干預等相關研究層出不窮,然而,由于其相關危險因素多, 病理生理機制復雜,雖然部分預防策略已應用于臨床實踐并取得了較好的效果,但許多預防策略仍存在爭議,有待于進一步的研究。目前SAP的預防策略主要包括非藥物預防和藥物預防。

6.1 非藥物預防策略 對卒中患者來說,積極進行臨床治療的同時,預防誤吸的護理干預也尤為重要。長期臥床患者,床頭抬高30°～45°可有效防止消化道反流引起誤吸而導致 SAP,除此之外,安全進食指導、鼻飼護理、排痰護理、加強手衛生和口腔護理也是預防SAP發生的簡單有效方法[16]。對所有卒中患者進行吞咽篩查[17],及早發現存在誤吸危險的患者,并采取干預措施,可極大限度降低因誤吸而引起的肺炎。對機械通氣治療的卒中患者采用標準化的呼吸機相關性肺炎的預防護理措施,加強氣道護理,減少細菌定植,可極大限度地降低SAP的發生。對卒中急性期患者進行呼吸肌功能訓練,可增強咳嗽功能,提高氣道保護能力,有助于降低SAP的發生[18]。此外,早期咽喉部肌肉刺激、吞咽困難訓練和間斷聲門下吸引對于SAP預防也具有積極的意義[19]。

對于存在持續吞咽功能障礙的卒中患者,臨床上通常采用鼻飼和經皮內鏡胃造瘺術(percutaneous endoscopic gastrostomy,PEG)為患者進行腸內營養。 然而,這2種方法不能避免經口誤吸的發生,因此并不能有效預防SAP。近期一項研究對上述2種方法進行系統評價,結果發現PEG 在營養支持的有效性和安全性方面優于鼻飼,但兩者在肺炎的發生率方面差異無統計學意義[20]。

6.2 藥物預防策略

6.2.1 預防性應用抗生素:目前預防性應用抗生素對預防SAP的臨床價值一直以來飽受爭議。2012年發表的一項臨床研究的薈萃分析顯示,預防性應用抗生素可以降低卒中后感染的總體發生率,但并不能降低死亡率[21]。卒中的預防性應用抗生素研究(preventive antibiotics in Stroke Study,PASS)作為此方面首個設計嚴謹的多中心隨機對照試驗,共納入2010～2014年間荷蘭30個研究中心內2550例卒中患者, 其結果顯示,預防性應用頭孢曲松可以降低卒中后感染的發生率,但不能改善卒中患者發病3月的神經功能預后[22]。

總之,目前多項臨床研究提示,預防性應用抗生素可降低SAP的風險,但不能改善神經功能預后和死亡率;同時預防性應用抗生素也存在誘導細菌產生耐藥性的風險;因此預防性應用抗生素的預防策略至今未被任何權威指南納入卒中的標準治療方案。

6.2.2 選擇性消化道去污染(SDD):SDD是通過口服或胃管應用不經消化道吸收的抗生素,殺滅口咽部和胃腸道的條件致病性需氧菌,避免其移行和異位,從而預防SAP的發生。迄今為止,僅有一項英國的小樣本研究發現SDD可減少卒中患者口咽部革蘭陰性需氧菌的定植和SAP的發生率,但對死亡率沒有顯著影響[23]。SDD對SAP發生率和預后的作用尚有待進一步明確, 目前并不建議在卒中患者中常規應用。

6.2.3 針對誤吸理論的藥物預防策略:此預防策略旨在提高機體咳嗽反射水平,減少誤吸,從而降低SAP的發生,主要藥物包括血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)和抗血小板藥物西洛他唑。前者可通過增加血清P物質水平發揮作用,后者也可通過促進局部血液循環,增加P物質和多巴胺水平,起到類似的預防作用。但由于ACEI和西洛他唑均需要較長的時間才能發揮效應,因此兩類藥物對于卒中急性期的SAP預防價值有限[24]。

6.2.4 針對卒中后免疫功能障礙的藥物預防策略:這是目前各國學者研究的熱點,主要通過作用于卒中后免疫功能障礙的病理生理機制的不同環節,從而改善機體免疫功能。但目前多處于基礎研究或動物實驗階段,其有效性和安全性尚有待進一步的臨床試驗證實。主要藥物有β受體阻滯劑普萘洛爾,另外,糖皮質激素受體拮抗劑(如美服培酮)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑Q-VD-OPH等藥物研究也都顯示出較好的應用前景。

7 展望

SAP是卒中后嚴重的并發癥,與患者神經功能不良預后和死亡率密切相關。盡管近年來相關研究取得一些進展,但仍有許多問題尚未解決。首先,目前尚缺乏國際公認的SAP診斷標準,另外作為一種特殊類型的HAP,SAP的病理生理機制和臨床特點也有待進一步研究,為早期識別高危因素和針對性防治提供指導。預防性應用抗生素、 ACEI及β受體阻滯劑等藥物預防策略的作用也需進一步研究和臨床驗證。

[1] Hilker R,Poetter C,Findeisen N,et al.Nosocomial pneumonia after acute stroke:implications for neurological intensive care medicine[J]. Stroke,2003,34(4): 975-981.

[2] 卒中相關性肺炎診治中國專家共識組. 卒中相關性肺炎診治中國專家共識[J]. 中華內科雜志,2010,49(12):1075-1078.

[3] Westendorp WF,Nederkoorn PJ,Vermeij JD,et al. Post-stroke infection:a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Neurol,2011,11: 110.

[4] Recommendations From the Pneumonia in Stroke Consensus Group. Diagnosis of stroke-associated pneumonia[J].Stroke,2015,46(8):2335-2340.

[5] Hannawi Y,Hannawi B,Rao CP,et al.Stroke-associated pneumonia:major advances and obstacles[J].Cerebrovasc Dis,2013,35(5):430-443.

[6] Busti C,Agnelli G,Duranti M,et al.Lung ultrasound in the diagnosis of stroke-associated pneumonia[J].Intern Emerg Med,2014, 9(2):173-178.

[7] 陳方方,胡霞,孔祥鋒. 腦卒中相關性肺炎的危險因素及防治[J].臨床肺科雜志,2015,20(5):895-897.

[8] 劉瑩瑩,劉持善，付秀麗，等.腦卒中相關性肺炎的危險因素及臨床特點分析[J].山東醫藥,2012,52(20):60-64.

[9] 周敏,吳文軍. 老年腦卒中患者相關性肺炎的危險因素分析[J].中國醫藥指南,2013,11(33):31-33.

[10]Sui R，Zhang L.Risk factor of stroke-associated pneumonia in Chinese patients[J].Neurol Res,2011,33(5):508-513.

[11]陸媛,徐金富,梁興倫,等.老年卒中相關性肺炎患者病原菌分布與耐藥性分析[J].中華醫院感染學雜志,2015,25(3):537-539.

[12]吳靜.腦卒中患者醫院感染臨床現狀及病原菌特點分析[J].中華醫院感染學雜志,2013,23(9):2054-2056.

[13]劉祖德,呂娟麗,周廣軍，等.老年肺炎患者病原菌分布與耐藥性分析[J].中華醫院感染學雜志,2011,21(2):398-460.

[14]郭偉,張杰.卒中相關性肺炎病原菌對呱拉西林/舒巴坦等抗生素的耐藥現狀調查[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志,2012,17(4):279-282.

[15]Hannawi Y, Hannawi B, Rao CP, et al. Stroke-associated pneumonia: major advances and obstacles[J]. Cerebrovasc Dis,2013,35(5):430-443.

[16]蘇善英.集束化護理在預防卒中相關性肺炎中的應用[J].護理實踐與研究,2011,8(15)):31-32.

[17]Titsworth WL,Abram J,Fullerton A,et al. Prospective quality initiative to maximize dysphagia screening reduces hospital-acquired pneumonia prevalence in patients with stroke[J]. Stroke,2013,44(11):3154-3160.

[18]Kulnik ST, Rafferty GF, Birring SS, et al. A pilot study of respiratory muscle training to improve cough effectiveness and reduce the incidence of pneumonia in acute stroke: study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials, 2014,15:123.

[19]葉紀錄,濮雪華.間斷聲門下吸引對卒中相關性肺炎的預防作用[J]. 中華急診醫學雜志,2014,23(10):1166-1168.

[20]Gomes CA Jr,Lustosa SA,Matos D, et al.Percutaneous endoscopic gastrostomy versus nasogastric tube feeding for adults with swallowing disturbances [J]. Cochrane Database Syst Rev,2012,3:CD008096.

[21]Westendorp WF,Vermeij JD,Vermeij F,et al. Antibiotic therapy for preventing infections in patients with acute stroke[J]. Cochrane Database Syst Rev,2012,1:CD008530.

[22]Westendorp WF,Vermeij JD,Zock E,et al. The Preventive Antibiotics in Stroke Study (PASS): a pragmatic randomised open-label masked endpoint clinical trial[J]. Lancet,2015,385(9977):1519-1526.

[23]Gosney M,Martin MV,Wright AE. The role of selective decontamination of the digestive tract in acute stroke[J]. Age Ageing,2006,35(1):42-47.

[24]Shinohara Y. Antiplatelet cilostazol is effective in the prevention of pneumonia in ischemic stroke patients in the chronic stage[J]. Cerebrovasc Dis,2006,22(1):57-60.

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2016-08-20)