冠狀動(dòng)脈注射替羅非班對(duì)STEMI患者直接PCI術(shù)中靶血管炎性介質(zhì)表達(dá)的影響

鐘鳴 劉愛霞 傅慎文 鄭新玲 朱以軍 俆育紅

冠狀動(dòng)脈注射替羅非班對(duì)STEMI患者直接PCI術(shù)中靶血管炎性介質(zhì)表達(dá)的影響

鐘鳴 劉愛霞 傅慎文 鄭新玲 朱以軍 俆育紅

目的 觀察冠狀動(dòng)脈注射替羅非班對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)中炎性介質(zhì)表達(dá)的影響。方法采用隨機(jī)抽樣法將患者分為治療組（46例）和對(duì)照組（37例）。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)直接PCI術(shù)中靶血管炎性介質(zhì)IL-6及TXA2濃度，觀察其在用藥前后的變化。通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估TIMI血流分級(jí)，PCI術(shù)后行心電圖檢查計(jì)算ST段回落幅度。結(jié)果經(jīng)冠狀動(dòng)脈注射替羅非班后，治療組IL-6、TXA2值與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2．968、2．358，P＜0．05或0．01）；TIMI血流改善較對(duì)照組明顯（χ2=4．273，P＜0．05），TIMI幀數(shù)少于對(duì)照組（t=2．062，P＜0．05）；治療組心電圖ST段回落較對(duì)照組明顯（t=2．163，P＜0．05）。結(jié)論冠狀動(dòng)脈注射替羅非班通過(guò)抑制靶血管炎性介質(zhì)IL-6及TXA2表達(dá)改善心肌灌注。相比靜脈給藥，冠狀動(dòng)脈注射替羅非班能更好地發(fā)揮抗血小板、抗炎特性，改善冠狀動(dòng)脈血流及心肌灌注。

急性ST段抬高型心肌梗死 直接PCI替羅非班 炎性介質(zhì)

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是由于動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，血栓形成，導(dǎo)致完全阻塞。研究表明，炎癥反應(yīng)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成的重要機(jī)制[1]。某些炎性介質(zhì)如血栓素A2（TXA2）、IK-6可能是引發(fā)白細(xì)胞、血小板與內(nèi)皮相互作用的關(guān)鍵因素，導(dǎo)致血栓形成及血管收縮，進(jìn)而影響心肌灌注。近年，一些機(jī)械與藥物治療策略用于改善急性心肌梗死心肌灌注。血栓抽吸能有效去除血栓，改善冠狀動(dòng)脈血流[2]。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（GPⅡb/Ⅲa抑制劑）在抑制血小板聚集的同時(shí)，還有抑制炎性介質(zhì)的作用。冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射GPⅡb/Ⅲa抑制劑因能增加局部藥物濃度，效果可能優(yōu)于靜脈給藥[3-4]。本研究旨在探討STEMI患者冠狀動(dòng)脈注射GPⅡb/Ⅲa抑制劑替羅非班對(duì)靶血管血清炎性介質(zhì)TXA2、IK-6的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2011年1月至2014年6月在我院行直接PCI的STEMI患者83例，其中男72例，女11例，年齡28～83（63.4±12.0）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2010中國(guó)急性ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》；缺血性胸痛＞20min，心電圖相鄰2個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST抬高≥0.1mV，發(fā)病＜12h。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝、腎功能不全，凝血功能障礙及血液系統(tǒng)疾病，合并發(fā)熱、嚴(yán)重感染者。采用隨機(jī)抽樣法將患者分為治療組和對(duì)照組。治療組46例，男41例，女5例，年齡28～83（63.6±13.5）歲；對(duì)照組37例，男31例，女6例，年齡38～81（63.1±10.2）歲；兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較[例（%）]

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組的治療方法均取得患者知情同意，并經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者術(shù)前均靜脈滴注替羅非班0.75mg（15ml）（5mg/100ml，商品名：欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥廠生產(chǎn)）0.1～0.15μg·kg-1·min-1，均給予阿司匹林負(fù)荷量300mg，波立維300mg。兩組術(shù)后均持續(xù)靜脈滴注替羅非班0.1～0.15μg·kg-1·min-124h。所有患者均選擇橈動(dòng)脈入路。將6F指引導(dǎo)管放至冠狀動(dòng)脈口，指引導(dǎo)絲送至靶血管遠(yuǎn)端，沿導(dǎo)絲送抽吸導(dǎo)管至靶病變處抽吸，將所抽及第1份血標(biāo)本放置試管內(nèi)。然后治療組患者經(jīng)指引導(dǎo)管注射替羅非班，對(duì)照組注射相應(yīng)劑量0.9%氯化鈉溶液。完成球囊擴(kuò)張及支架植入后，再將肝素水沖凈的抽吸導(dǎo)管送至靶病變處抽吸，收集第2份血標(biāo)本放置試管內(nèi)。分別在PCI術(shù)前與術(shù)后行冠狀動(dòng)脈造影。將收集好的血樣本經(jīng)離心后放置-70℃冰箱中冷凍貯藏。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo) （1）采用酶聯(lián)免疫吸附（EKISA）法檢測(cè)IK-6、TXA2濃度（試劑盒由深圳達(dá)科為生物工程有限公司提供）。（2）TIMI血流分級(jí)：通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估TIMI血流分級(jí)，TIMI 0級(jí)：無(wú)灌流，TIMI 1級(jí)：微灌流，TIMI 2級(jí)：部分灌流，TIMI 3級(jí)：完全灌流。（3）校正的TIMI計(jì)幀數(shù)（CTFC）：計(jì)數(shù)冠狀動(dòng)脈血管從對(duì)比劑開始著色至標(biāo)準(zhǔn)化的遠(yuǎn)端標(biāo)記顯影所需的幀數(shù)。（4）ST段回落幅度：PCI術(shù)后90min行心電圖檢查計(jì)算ST段回落幅度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者直接PCI結(jié)果 見表2。

表2 兩組患者直接PCI結(jié)果[例（%）]

由表2可見，PCI術(shù)前TIMI血流分級(jí)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.565，P＞0.05）。PCI術(shù)后TIMI血流分級(jí)治療組較對(duì)照組明顯改善，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.273，P＜0.05）。治療組TIMI幀數(shù)少于對(duì)照組（t=2.062，P＜0.05），心電圖回落較對(duì)照組明顯（t= 2.163，P＜0.05）。

2.2 兩組冠狀動(dòng)脈給藥前后IK-6、TXA2濃度比較 見表3。

表3 兩組冠狀動(dòng)脈給藥前后IK-6、TXA2濃度比較（ng/K）

由表3可見，給藥前，治療組IK-6、TXA2值與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.373、0.377，均P＞0.05）。給藥后，治療組IK6、TXA2值與對(duì)照組比較均顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.968、2.358，P＜0.05或0.01）。

3 討論

盡早開通靶血管可以減少梗死面積，保護(hù)心臟功能，提高患者生存率。然而直接PCI術(shù)中遠(yuǎn)端微血管阻塞、痙攣以及無(wú)復(fù)流現(xiàn)象影響患者預(yù)后。為改善STEMI患者再灌注，傳統(tǒng)的策略是重復(fù)球囊擴(kuò)張，可能導(dǎo)致微血栓阻塞遠(yuǎn)端血管，并不能抑制血小板激活的血栓形成[5]。血小板激活在血栓形成中起到重要作用[6]。血栓抽吸雖能減少或移除已形成的血栓，但對(duì)抑制PCI術(shù)中及術(shù)后血小板的激活有限。GPⅡb/Ⅲa抑制劑阻斷血小板增生的最終通路，能夠抑制血小板的激活和黏附[7]。

近年來(lái)，研究顯示炎癥反應(yīng)是形成動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成的重要機(jī)制。某些炎性介質(zhì)在炎癥反應(yīng)中起著重要作用。TXA2有強(qiáng)烈的血管收縮和血小板聚集作用，從而促使血栓形成和血管堵塞，提示可能與發(fā)生無(wú)復(fù)流有關(guān)。一項(xiàng)研究證實(shí)，血清TXA2升高的急性心肌梗死患者發(fā)生無(wú)復(fù)流概率大大增加，提示血清TXA2的升高是急性心肌梗死PCI術(shù)后發(fā)生無(wú)復(fù)流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。IK-6從多種途徑導(dǎo)致粥樣斑塊的形成和破裂。Iliodromitis等[9]發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者血清IK-6、血清淀粉樣蛋白-A表達(dá)升高。IK-6能夠促進(jìn)可溶性細(xì)胞黏附子分子1（sICAM-1）和可溶性血管細(xì)胞間黏附分子1（sVCAM-1）的表達(dá)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血小板的激活。因此抑制STEMI時(shí)炎性介質(zhì)的釋放有利于改善心肌灌注。

相比靜脈給藥，冠狀動(dòng)脈注射GPⅡb/Ⅲa抑制劑能使富含血栓的血小板迅速分解，同時(shí)快速抑制新生血小板的形成[10]。本研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈注射替羅非班后心電圖ST段回落幅度、TIMI血流及TIMI幀數(shù)分級(jí)與對(duì)照組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示冠狀動(dòng)脈注射GPⅡb/Ⅲa抑制劑對(duì)改善心肌灌注好于靜脈給藥。既往指南推薦STEMI直接PCI圍術(shù)期中常規(guī)靜脈使用GPⅡb/Ⅲa抑制劑[11]。然而，GPⅡb/Ⅲa抑制劑經(jīng)靜脈給藥需要經(jīng)過(guò)體循環(huán)和肝臟代謝，到達(dá)冠狀動(dòng)脈病變處的濃度可能降低，加之STEMI時(shí)靶血管多數(shù)閉塞，無(wú)前向血流，靜脈給藥可能較難到達(dá)靶血管處。近年的Meta分析及幾項(xiàng)研究也表明冠狀動(dòng)脈使用GPⅡb/Ⅲa抑制劑要優(yōu)于經(jīng)典的靜脈給藥方法[12-13]。冠狀動(dòng)脈給藥能使靶血管獲得較高的藥物濃度，GPⅡb/Ⅲa抑制劑阻斷血小板的形成具有劑量依賴性，高濃度拮抗血小板受體更能改善STEMI患者的TIMI血流。由此，我們推斷冠狀動(dòng)脈注射替羅非班具有更強(qiáng)的抗血小板功能，降解已形成的血栓，抑制新生血小板的形成，充分發(fā)揮其抗栓作用，改善STEMI患者的心肌灌注。

GPⅡb/Ⅲa抑制劑除了自身抗血小板功能外，還通過(guò)阻斷血小板與白細(xì)胞相互影響，發(fā)揮其抗炎作用。早年，Stone等[14]觀察到一些患者經(jīng)再灌注治療雖成功恢復(fù)心外膜血流，但心肌灌注未得到明顯改善。多種炎性因子的釋放被認(rèn)為是影響心肌灌注的重要因素。然而目前對(duì)于如何抑制STEMI患者靶血管部位炎性介質(zhì)的表達(dá)對(duì)改善心肌灌注的研究較少。Ko等[15]用抽吸導(dǎo)管抽吸血栓后，減少了局部炎性因子sCD40K、IK-6的表達(dá)。本研究觀察83例STEMI患者經(jīng)血栓抽吸后得到類似的結(jié)果，靶血管血清IK-6及TXA2水平均有下降，然而冠狀動(dòng)脈注射替羅非班后，患者靶血管血清IK-6及TXA2水平明顯下降，同時(shí)術(shù)中TIMI血流及TIMI幀數(shù)，術(shù)后心電圖ST段回落幅度均優(yōu)于對(duì)照組。提示冠狀動(dòng)脈注射GPⅡb/Ⅲa抑制劑替羅非班通過(guò)抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)改善了心肌灌注。

總之，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班除發(fā)揮自身抗血小板功能外，還通過(guò)抑制靶血管炎性介質(zhì)IK-6及TXA2表達(dá)改善心肌灌注。相比靜脈給藥，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班能更好發(fā)揮抗血小板、抗炎特性，改善冠狀動(dòng)脈血流及心肌灌注。本課題為單中心、小樣本研究，因此還需多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。另外，冠狀動(dòng)脈注射替羅非班抑制炎性介質(zhì)表達(dá)是否能改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后還需進(jìn)一步臨床觀察。

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Changes of pro-inflammatory factor levels after intracornary tirofiban administration during primary percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation acute myocardial infarction

ZHONG Ming. LIU Aixia, FU Shenwen, et al. Department of Cardiology. Jinhua Municipal General Hospital, Jinhua 321000, China

Objective To investigate the effects of intracoronary tirofiban administration on pro-inflammatory factor levels in target vessel in patients with ST-elevation acute myocardial infarction(STEMI)undergoing primary percutaneous coronary intervention(PCI)．MethodsEighty three STEMI patients undergoing PCI were randomly assigned in two groups:46 patients received intracoronary tirofiban administration during the procedure as study group and 37 patients did not receive tirofiban as control group．IL-6 and TXA2 levels were measured immediately before the administration of tirofiban and after stent placement．ResultsIL-6 and TXA2 levels in target vessels after PCI were significantly lower in study group than those in control group(t=2．968 and 2．358,P＜0．05 and 0．01,respectively)．After the administration of intracoronary tirofiban,thrombolysis in myocardial infarction(TIMI)flow grade significantly increased (χ2=4．273,P＜0．05)．TIMI frame count in intracoronary tirofiban group was better than that in control group (t=2．062,P＜0．05)．ST-segment resolution on electrocardiogram enlarged in intracoronary tirofiban group(t=2．163,P＜0．05)．ConclusionIntracoronary administration of tirofiban can improve myocardial perfusion,which may be associated with inhibiting the pro-inflammatory factors(IL-6 and TXA2)levels in target vessel．

Acute ST-segment elevation myocardial infarction Primary percutaneous coronary intervention Tirofiban Pro-inflammatory factor

2015-08-03）

（本文編輯：馬雯娜）

金華市重點(diǎn)科技項(xiàng)目（2011-3-008）

321000 金華市中心醫(yī)院心血管內(nèi)一科

傅慎文，E-mail：fushenwen@medmail.Com.cn