α-芳基磺酰基取代的丙基異腈的合成

丁 芳，秦 龍，盛亞茹，蘆 逵

(天津科技大學生物工程學院，天津 300457)

α-芳基磺酰基取代的丙基異腈的合成

丁 芳，秦 龍，盛亞茹，蘆 逵

(天津科技大學生物工程學院，天津 300457)

異腈是一類重要的有機合成中間體，可以參與多種反應．其中對甲基苯磺酰甲基異腈(TosMIC)在雜環化合物的合成中有著廣泛的應用．α-芳基磺酰基取代的烷基異腈是一種新型的TosMIC的類似物，文獻表明這種類型的化合物可以用來合成多取代的雜環化合物．文獻中報道的α-對甲基苯磺酰取代的烷基異腈的合成都是通過對TosMIC烷基化的方法來實現的．對于苯磺酰基上帶有其他取代基的該類化合物不能用上述方法合成，因而未見報道．本文以取代的苯磺酰氯為起始原料，經過水解、酸化、Mannich反應和脫水反應合成了3個α-芳基磺酰基取代的丙基異腈．這3個新化合物的結構分別通過紅外光譜(IR)、核磁共振氫譜(1H NMR)、碳譜(13C NMR)以及高分辨質譜(HRMS)進行了確證．

磺酰基；丙基異腈；合成

異腈化學開始于1859年，Lieke首次得到這類化合物[1]．1958年，異腈化合物首次通過酰胺脫水得到[2]．異腈及其衍生物能參與多種反應，如無機反應、聚合反應、多組分反應[3-7]等，其中比較經典的是異腈參與的Ugi反應(圖1)．因此，異腈及其衍生物已廣泛地應用于復雜的天然產物和藥物的合成．

對甲基苯磺酰甲基異腈(tosylmethyl isocyanide，TosMIC)作為一種特殊的異腈在有機合成中有著廣泛的應用[8]，尤其是在雜環化合物的合成中．TosMIC參與合成吡咯的方法非常多，如經典的Van Leusen反應和Barton-Zard(BZ)反應．Van Leusen反應(圖2)是甲基苯磺酰甲基異腈(TosMIC)在加入1個非親核性堿的情況下，與Michael受體(硝基烯烴、丙烯酸衍生物等)反應得到3，4-二取代的吡咯[9-10]．

除了TosMIC外，對于α-位有取代的TosMIC的應用也非常廣泛，如圖3所示為α-位有取代的TosMIC在堿性條件下和具有拉電子官能團的α，β-不飽和雙鍵化合物反應，高效地合成了2，3，4-三取代吡咯[11]．

圖1 Ugi反應Fig. 1 Ugi reaction

圖2 TosMIC與Michael受體的反應Fig. 2 Reaction of TosMIC with Michael acceptor

圖3 α-位甲基取代的TosMIC的反應Fig. 3 Reaction of α-substituted TosMIC

對于α-位帶有不同取代基對甲基苯磺酰甲基異腈的合成方法，如烷基、芳基等取代基均有報道[12-13]. α-位乙基取代TosMIC化合物可以通過在堿性條件下對TosMIC烷基化來制備(圖4)[12]．但是，這種方法只適用于TosMIC的α-位烷基取代，對于α-位芳基取代TosMIC衍生物則需要合成α-位芳基取代的酰胺，然后通過脫水制備(圖5)[13]．然而對于苯磺酰基上帶有其他取代基的該類化合物的合成方法卻未見文獻報道．

圖4 α-位乙基取代的TosMIC合成路線Fig. 4 Synthesis of TosMIC substituted by α-ethyl

圖5 α-位苯基取代的TosMIC合成路線Fig. 5 Synthesis of TosMIC substituted by α-phenyl

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

三甲基氯硅烷、三氯氧磷、對氟苯磺酰氯、對甲氧基苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、丙醛、鹽酸、碳酸氫鈉、亞硫酸鈉、氯化鈉、無水硫酸鈉、二氯甲烷、乙醇、石油醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、正己烷、乙腈、甲苯，化學純，市售．

循環水式真空泵，河南省予華儀器有限公司；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州長城科工貿有限公司；低溫恒溫反應浴，鞏義市京華儀器有限公司；Av-400,MHz 型核磁共振儀，瑞士Bruker公司．

1.2 合成路線

α-芳基磺酰基取代的丙基異腈的合成路線如圖6所示．

圖6 α-芳基磺酰基取代的丙基異腈的合成路線Fig. 6Synthesis of propyl isonitrile substituted by αarylsulfonyl

1.2.1 化合物1,b的合成

將化合物1,a(48,mmol，10,g)溶于160,mL水中，加入亞硫酸鈉(75.8,mmol，9.6,g)和碳酸氫鈉(75.8,mmol，6.4,g)，回流攪拌3,h．冷卻至室溫，使用旋轉蒸發儀將水旋干，向殘余物中加入150,mL乙醇. 50,℃加熱10,min，冷卻至室溫，過濾．此步驟重復3次．合并濾液，旋干，得到白色固體化合物1,b，產率75%,．

1.2.2 化合物1,c的合成

將化合物1,b(47.3,mmoL，11,g)放入500,mL的圓底燒瓶中，加入75,mL水，室溫攪拌，直到溶液澄清透明．加入75,mL甲基叔丁基醚，然后加入濃鹽酸(3.9,mL)，室溫下攪拌30,min．將反應液轉移到分液漏斗，分出水層．有機層加入75,mL甲苯稀釋，旋蒸，直到90%,溶劑被旋走．加入正己烷，抽濾，正己烷洗濾渣，得到白色固體化合物1,c，真空干燥2～4,h，產率60%,．

1.2.3 化合物1,d的合成

在三口瓶中插溫度計，氬氣保護，化合物1,c(5.7,mmoL，1,g)溶于5,mL無水乙腈和5,mL無水甲苯中．加入丙醛(5.7,mmoL，0.4,mL)、甲酰胺(9.5,mmoL，0.4,mL)和三甲基氯硅烷(4.2,mmoL，0.53,mL)，混合物50,℃反應5,h，溶液變澄清．將反應液冷卻至室溫，加入5,mL甲基叔丁基醚，攪拌5,min．冷卻至0,℃，加入15,mL水，0,℃放置，有固體析出．收集固體，甲基叔丁基醚洗固體2次．TLC檢測丙醛是否洗干凈，真空干燥過夜，得到化合物1,d，產率41%,，直接用于下一步實驗，氬氣保存．1.2.4 化合物1,e的合成

在三口瓶中插溫度計，氬氣保護，加入化合物1,d(2.3,mmoL，610,mg)，加入7.5,mL無水四氫呋喃，室溫加入三氯氧磷(4.6,mmoL，0.44,mL)，攪拌5,min，冷卻至0,℃，緩慢滴入三乙胺(13.9,mmoL，1.9,mL)，溫度不要超過5,℃．三乙胺加畢，5～10,℃反應，TLC監測反應進度，約30,min反應完畢．反應結束后，加入8,mL乙酸乙酯、8,mL水，室溫攪拌5,min. 轉移至分液漏斗，分出水層，有機層用8,mL水洗2次，再用8,mL飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析(PE∶EA＝5∶1)，得到白色固體化合物1,e，產率83%,．1.2.5 化合物2、3的合成

化合物2和化合物3合成步驟同化合物1，各步產率見表1．

表1 化合物2、3合成產率Tab. 1 Yield of compound 2，3

2 結果與討論

2.1 化合物結構表征

2.1.1 化合物1

化合物1為白色固體，熔點94.3～94.5,℃．

IR(film)：2,134.52，1,702.06，1,578.35，1,470.10，1,336.07，1,158.38，1,089.86，1,013.78，1,013.78，832.10，759.78,cm-1．

1,H NMR[400,MHz，CDCl3，δ]：7.94(d，J＝ 8.4,Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4,Hz，2H)，4.42(dd，J＝10.5，3.7,Hz，1H)，2.33～2.23(m，1H)，1.96～1.84(m，1H)，1.20(t，J＝7.2,Hz，3H)．

13C NMR[100,MHz，CDCl3，δ]：165.54，142.28，132.62，131.41，129.88，77.32，77.00，76.68，74.19，22.33，9.88．

HRMS(ESI)m/e C10H10ClO2NS(M＋H)+理論值242.004,8，實測值242.004,6.

2.1.2 化合物2

化合物2為白色固體，熔點64.3～64.5,℃．

IR(film)：2,135.05，1,590.64，1,493.64，1,336.85，1,165.86，1,150.58，1,082.44，841.78，667.31,cm-1．

1H NMR[400,MHz，CDCl3，δ]：8.04～8.01(m，2H)，7.33(t，J＝8.4,Hz，2H)，4.45(dd，J＝10.4，3.6,Hz，1H)，2.31～2.25(m，1H)，1.95～1.85(m，1H)，1.19(t，J＝7.4,Hz，3H)．

13C NMR[100,MHz，CDCl3，δ]：168.04，165.46，133.01(d，J＝9.9,Hz)，130.20，117.08，116.85，77.32，77.00，76.68，74.23，22.35，9.87．

HRMS(ESI)m/e C10H10FNNaO2S(M＋Na)+理論值250.030,85，實測值250.031,12．

2.1.3 化合物3

化合物3為白色固體，熔點74.3～74.5,℃．

IR(film)：2,132.04，1,703.24，1,594.22，1,498.27，1,263.39，1,144.47，1,084.41，1,018.29，837.51，670.07,cm-1．

1H NMR[400,MHz，CDCl3，δ]：7.92(d，J＝8.9,Hz，2H)，7.08(d，J＝8.9,Hz，2H)，4.39(dd，J＝10.5，3.6,Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.29～2.23(m，1H)，1.93～1.81(m，1H)，1.18(t，J＝7.4,Hz，3H)．

13C NMR[100,MHz，CDCl3，δ]：164.93，164.65，132.29，125.34，114.69，77.32，77.00，76.68，74.38，55.80，22.53，9.94．

HRMS(ESI)m/e C11H13NNaO3S(M＋Na)+理論值262.050,84，實測值262.051,21.

2.2 討論分析

在酰胺脫水合成異腈的反應過程中，需要注意反應物物質的量以及溫度對反應的影響．三乙胺在該反應中既作催化劑又作縛酸劑，因此三乙胺的用量對反應收率影響較大．而三乙胺和三氯氧磷的物質的量比也需要關注，不合理的比例會降低反應產率，通過實驗得出酰胺與三氯氧磷物質的量比為1∶3，酰胺與三乙胺比為1∶6．加入三氯氧磷不需要控制溫度，反應自身不會放熱；加入三乙胺時，需要控制溫度在5～10,℃，避免反應產生副產物．

在酰胺脫水合成異腈的反應過程中，加料順序對反應也存在一定的影響．α-芳基磺酰基取代的丙基酰胺在堿性條件下不穩定，所以先加入三氯氧磷室溫攪拌，然后在低溫條件下滴加三乙胺，能避免α-芳基磺酰基取代的丙基異腈的分解．如果先加入三乙胺，再滴加三氯氧磷時，反應體系呈堿性，產物分解，沒有得到α-芳基磺酰基取代的丙基異腈．

3 結 語

本文以取代的苯磺酰氯為起始原料，經過水解、酸化、Mannich反應縮合得到酰胺，然后酰胺在脫水劑三氯氧磷和縛酸劑三乙胺的作用下脫水得到α-芳基磺酰基取代的丙基異腈．此反應路線操作簡便，適用范圍廣泛，產率較高，為用α-芳基磺酰基取代的烷基異腈合成多取代的雜環化合物奠定了基礎．

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責任編輯：郎婧

Synthesis of α-Aryl Sulfonyl Substituted Propylisocyanide

DING Fang，QIN Long，SHENG Yaru，LU Kui
(College of Biotechnology，Tianjin University of Science & Technology，Tianjin 300457，China)

Isocyanide is an important intermediate in organic synthesis，which can participate in many reactions．Among those，tosylmethyl isocyanide(TosMIC)was widely used in the synthesis of heterocycles．Sulfonyl substituted alkylisocyanide is a novel TosMIC analogue．Previous researches showed that α-tosylmethyl substituted alkylisocyanide，which was synthesized by alkylation of TosMIC，was used in the synthesis of poly-substituted heterocycles．However，other α-aryl sulfonyl substituted alkylisocyanide could not be prepared with this method．In this research，we synthesized four α-aryl sulfonyl substituted propylisocyanide from substituted benzenesulfonyl chloride through hydrolysis，acidification，Mannich and dehydration reaction．The structure of the new synthesized compounds was confirmed by IR，1H NMR，13C NMR and high resolution mass spectrum(HRMS).

sulfonyl；propylisocyanide；synthesis

R914.5

A

1672-6510(2016)06-0017-04

10.13364/j.issn.1672-6510.20160078

2016-03-09；

2016-04-13

國家自然科學基金資助項目(21202118)

丁 芳（1990—），女，天津人，碩士研究生；

蘆 逵，副教授，lukui@tust.edu.cn.

數字出版日期：2016?07?11；數字出版網址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/12.1355.N.20160711.1619.012.html.