新診斷2型糖尿病患者空腹血漿CTRP9水平變化與胰島素抵抗的關系

鞠文文，潘佳秋，于學靜，劉 洋

(佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江 佳木斯 154003)

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新診斷2型糖尿病患者空腹血漿CTRP9水平變化與胰島素抵抗的關系

鞠文文，潘佳秋，于學靜，劉 洋

(佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江 佳木斯 154003)

目的：探討新診斷2型糖尿病(T2DM)患者空腹血漿CTRP9水平變化及其與胰島素抵抗(IR)的關系。方法：選取2015-01～2015-10在佳木斯大學附屬第一醫院內分泌科就診的初診T2DM肥胖患者30例為T2DM肥胖組(BMI≥28kg/m2)，及初診T2DM非肥胖患者30例為T2DM非肥胖組(BMI<24kg/m2)。以同期接受體檢的健康者30例為對照組。收集各組一般臨床資料，檢測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)用以計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，糖化血紅蛋白(HbA1C)、血脂指標、血清CTRP9和IL-6水平。T2DM肥胖組、T2DM非肥胖組、對照組之間比較采用方差分析，對CTRP9及其他因素進行單因素相關分析，和多元逐步回歸分析。結果：①正常對照組CTRP9水平高于T2DM非肥胖組，T2DM非肥胖組CTRP9水平高于T2DM非肥胖組，而正常對照組、T2DM非肥胖組、T2DM肥胖組IL-6水平明顯升高(P<0.05)。②單因素相關分析顯示血漿CTRP9與BMI、FPG、HbA1C、TG、FINS、HOMA-IR 及IL-6負相關，與HDL-C正相關(P<0.01)。③以CTRP9為因變量行多元逐步回歸分析，CTRP9水平與BMI、TG、HOMA-IR獨立相關(P<0.05)。結論：T2DM患者血清CTRP9水平降低可能參與了肥胖、糖脂代謝紊亂、炎癥、胰島素抵抗及糖尿病的發生、發展。

2型糖尿病；C1q/TNF相關蛋白-9；肥胖；胰島素抵抗

新近發現的C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白9(C1q/TNF-related protein-9)是與脂聯素具有高度同源性的新型脂肪因子,主要在脂肪細胞以及血管基質細胞中表達[1]。對肥胖ob/ob小鼠進行研究，在控制體質量及食物攝入情況下，通過腺病毒介導使CTRP9過表達即增加40%，發現小鼠的血糖及胰島素水平明顯降低[2]。此外，現有動物實驗已證實，CTRP9在調節代謝、保護心肌、舒張血管和改善內皮功能方面具有正性作用。本研究通過觀察正常人群及新診斷T2DM患者血漿CTRP9水平的變化，初步探討CTRP9與胰島素抵抗(IR)及2型糖尿病(T2DM)的關系。以期進一步闡明CTRP9的正性作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2015年1～10月在本院內分泌科就診的初診T2DM肥胖患者30例(BMI≥28kg/m2)和初診T2DM非肥胖患者30例(BMI<24kg/m2)為研究對象，病程<1年，平均2.0個月；入選標準：(1)均符合1999年WHO糖尿病診斷標準；(2)發病年齡>25歲<70歲；(3)入組前均未接受任何降血糖、血脂治療。(4)研究對象排除高血壓、各種急、慢性感染疾病、妊娠及哺乳期婦女。且均無心、肝、腎、惡性腫瘤病史或使用激素藥物史。以同期接受本院體檢的健康者30例為對照組。

T2DM肥胖組中，男14例，女16例；平均年齡(51.0±9.4)歲。T2DM非肥胖組中，男15例，女15例；平均年齡(49.0±10.1)歲。對照組中，男15例，女15例；平均年齡(47.6±9.5)歲。各組受檢者的性別及年齡構成具有均衡性。

1.2 研究方法及觀察指標

1.2.1 各項指標檢測：各組受試者均禁食水8h后于第二日清晨空腹抽取外周血(肘靜脈血)10mL，另取兩支離心管，一支離心管盛取5mL外周血，離心后測定FPG、FINS、HbA1C、LDL-C、HDL-C、TC、TG；另1支離心管同樣盛取5mL外周血，離心后置于-80℃冰箱用于測定空腹血清CTRP9、IL-6的水平。記錄各組年齡、身高、體重，以(體質指數=體重/身高2)計算BMI，以( HOMA - IR) = FPG ×FINS /22.5公式計算胰島素抵抗指數。

1.2.2 指標檢測方法：選擇日本Olympus公司AU-2700全自動生化分析儀酶法測定FPG、血脂指標等；用電化學發光免疫法檢測血清FINS;采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定空腹血清CTRP9、IL-6水平(試劑盒為上海江萊生物科技有限公司提供；批內變異<9%，批間變異<15%)。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 3組受檢者觀察指標的比較

3組受檢者BMI、FPG、FINS、HOMA - IR、HbA1C、LDL-C、HDL-C、TG、 CTRP9、IL-6比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，TC差異無統計學意義(P>0.05)。2型糖尿病患者(T2DM)肥胖組BMI水平明顯高于其他兩組，因此差異有統計學意義(P<0.05)。T2DM非肥胖組、T2DM肥胖組FPG、LDL-C、水平均高于對照組，HDL-C低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。T2DM肥胖組、T2DM非肥胖組、正常對照組中CTRP9水平依次升高，而HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、IL-6水平依次降低，組間兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

2.2 Spearman相關分析顯示

血漿CTRP9與BMI、FPG、HbA1C、TG、FINS、HOMA-IR 及IL-6負相關，與HDL-C正相關(P<0.01),見表2。

2.3 CTRP9與檢測指標的多元逐步回歸分析

以CTRP9為因變量，BMI、FPG、HbA1C、TG、FINS、HOMA-IR、IL-6為自變量，進行多元逐步回歸分析，結果為CTRP9=-12.185×HOMA-IR-47.311×TG-6.862×BMI+466.254。由此得出BMI、TG、HOMA-IR是CTRP9的獨立影響因素，見表3。

表1 三組受檢者一般臨床資料比較±s,n=30)

組別FINS(mU/L)HOMA-IRHDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)CTRP9(pg/mL)IL-6(%)對照組7．23±1．151．64±0．341．51±0．192．62±0．52141．52±32．0526．69±4．40T2DM非肥胖組9．16±1．25?4．09±0．75?1．24±0．25?3．25±0．62?119．22±30．81?39．93±5．54?T2DM肥胖組11．64±1．42?△4．98±0．96?△1．21±0．24?3．30±0．66?102．09±27．90?△50．47±6．08?△F值 89．30 168．55 15．49 11．88 12．77 111．89P值 0．00 0．00 0．00 0．00 0．00 0．00

注：BMI=體質指數，FPG=空腹血糖，FINS=空腹胰島素，HOMA-IR=胰島素抵抗指數，HbA1c=糖化血紅蛋白，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，TC=總膽固醇，TG=甘油三酯， CTRP9= C1q/TNF相關蛋白-9，IL-6=白介素-6，與對照組比較，*P<0.05；與T2DM非肥胖組比較，△P<0.05。

表2 CTRP9與其他指標的相關性分析

表3 CTRP9與其他檢測指標的多元回歸分析

3 討論

越來越多的研究發現，肥胖與糖尿病的關系密不可分。而肥胖所致脂肪組織分泌功能的紊亂可能是疾病的始動因素[3]。動物研究結果顯示，CTRP9基因過表達的小鼠體重下降，肥胖發生率明顯減少。敲除CTRP9基因的小鼠體重增加，食物攝入量明顯增加[4]。這些提示CTRP9與肥胖關系密切，可能在肥胖的發生中發揮了重要作用。本研究結果顯示， T2DM非肥胖組CTRP9水平低于正常對照組，T2DM肥胖組CTRP9水平低于T2DM非肥胖組，且顯著低于正常對照組。提示CTRP9水平的降低可能是糖耐量代謝異常和肥胖的雙重疊加效果。我們還發現，CTRP9與BMI呈負相關。且BMI是CTRP9的獨立影響因素。這進一步說明CTRP9與肥胖緊密相關。我們還發現，CTRP9與FPG呈負相關，推測可能與動物試驗中：CTRP9通過激活AMP活化蛋白激酶，絲氨酸-蘇氨酸激酶(Akt)及P42/44絲裂原活化蛋白激酶，降低肝細胞中脂質堆積，增強對葡萄糖的攝取，從而顯著降低小鼠血糖水平[2]這一機制相關。因此，外源性補充CTRP9可能成為減重和調節血糖的選擇之一。本研究發現，在T2DM非肥胖組和T2DM肥胖組患者都已出現脂代謝紊亂，主要表現為TG、LDL-c水平均高于對照組，HDL-c低于對照組。相關分析也證實CTRP9與TG、HOMA-IR 負相關，與HDL-c正相關。多元逐步回歸分析進一步發現，TG、HOMA-IR是血漿CTRP9的獨立影響因素，脂代謝異常與胰島素抵抗互為因果，形成惡性循環，CTRP9可能通過調節脂代謝途徑直接影響肥胖及糖尿病的發生發展。肥胖和糖脂代謝紊亂的共同病理基礎為胰島素抵抗，其結果是發生高胰島素血癥。國外動物研究發現，CTRP9基因過表達的小鼠血清胰島素水平下降，胰島素抵抗得到改善，而敲除CTRP9基因的小鼠血清胰島素水平上升，胰島素抵抗增加。推測CTRP9可增加胰島素敏感性[4，5]。本研究結果顯示，CTRP9與HbA1c、HOMA-IR具有相關性，進一步說明CTRP9對IR的發生，及糖代謝紊亂發揮了重要作用。

炎癥一直被認為是參與IR和T2DM發病機制的關鍵[6]，脂肪細胞、氧化應激和免疫系統之間的相互作用，導致IR和β細胞功能障礙，最終造成T2DM的發生和發展。研究表明炎癥介質能激活IkB、IkKβ、NF-kβ及JNK通路，干擾細胞胰島素信號轉導，同時促進炎癥細胞因子的合成和分泌，放大炎癥反應，最終導致胰島素抵抗和糖尿病的發生。脂肪組織分泌的白介素-6(IL-6)，參與機體的各種病理生理過程，是目前臨床應用最廣泛的炎癥標記物。另有實驗證明血清IL-6水平與胰島素抵抗呈正相關[7]，糖尿病患者血清中具有高濃度的IL-6[8]。現有研究證實，CTRP9與炎癥相關，其在肥胖、T2DM發生發展中作為炎癥抑制因子，發揮了抗炎作用[9]。本研究中正常對照組、T2DM非肥胖組、T2DM肥胖組炎癥因子IL-6水平明顯升高，組間有顯著差異，CTRP9與炎癥因子IL-6、HOMA-IR呈負相關，進一步說明CTRP9在炎癥反應中發揮重要作用，炎癥可能是CTRP9、IR、T2DM間聯系的紐帶，但在多元逐步回歸分析中IL-6并不是CTRP9的獨立影響因素，可能通過其他因素如HOMA-IR間接影響CTRP9水平，由于本試驗為小樣本的橫斷面分析，不能夠闡明人體內CTRP9水平表達降低與IL-6水平升高的因果關系，CTRP9在T2DM中的抗炎作用并不完全清楚，還需大量深入研究論證。

我們深知糖尿病患者需要采取科學、合理、針對性的治療[10，11]。本研究發現脂肪因子CTRP9是人體一種重要保護性因子，其在T2DM患者血漿中水平降低，同時與炎癥因子、糖脂代謝指標、及胰島素抵抗緊密相關，但本研究無法闡釋CTRP9與肥胖和T2DM的發病機制。因此大量、深入研究CTRP9在人體中的相關作用，有望為代謝性疾病的治療提供新的理論依據。

[1]Schaeffler A, Buechler C. CTRP family: linking immunity to metabolism[J]. Trends Endocrinol Metab, 2012,23(4):194-204

[2]Wong G W, Krawczyk S A, Kitidis-Mitrokostas C, et al. Identification and characterization of CTRP9, a novel secreted glycoprotein, from adipose tissue that reduces serum glucose in mice and forms heterotrimers with adiponectin[J]. Faseb J,2009,23(1):241-258

[3]Declercq V, Enns JE, Yeganeh A, et al. Modulation of cardiovas-cular function by adipokines[J]. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets,2013,13(1):59-72

[4]Wei Z, Lei X, Petersen P S, et al. Targeted deletion of C1q/TNF-related protein 9 increases food intake, decreases insulin sensitivity, and promotes epatic steatosis in mice[J]. Am J Phvsiol Endocrinol Metab,2014,306(7):779-790

[5]Peterson J M, Wei Z, Seldin M M, et al. CTRP9 transgenic mice are protected from diet-induced obesity and metabolic dysfunction[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2013,305(5):522-533

[6]張世卿,佟麗. 胰島素抵抗作用發生機制及實驗模型的研究進展[J].中藥新藥與臨床藥理, 2012,23(3):364-367

[7]Mukumoto H, Takahashi Y, Ando M, et al. Expression profile-dependent improvement of insulin sensitivity by gene delivery of interleukin-6 in a mouse model of type II diabetes[J].Mol Pharm, 2013,10(10):3812-21

[8]Zubair M, Malik A, Ahmad J. Plasma adiponectin, IL-6, hsCRP, and TNF-α levels in subject with diabetic foot and their correlation with clinical variables in a North Indian tertiary care hospital[J]. Indian J Endocrinol Metab,2012,16(5):769-776

[9]Ohashi K, Shibata R, Murohara T, et al. Role of anti-inflammatory adipokines in obesity-related diseases[J]. Trends Endocrinol Metab, 2014, 25(7): 348-355

[10]李鳳華.格列美脲片聯合甘精胰島素對2型糖尿病的影響[J]. 黑龍江醫藥科學，2014,37(5)：107-108

[11]左明輝,王秀玲.臨床護理路徑應用于糖尿病患者健康教育的效果分析[J]. 黑龍江醫藥科學，2014,37(5)：57-58

The relationship between C1q/TNF-related protein 9 and insulin resistance in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus

JUWen-wen,PANJia-qiu，YUXue-jing，LIUYang

(Department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154003, China)

Objective:To explore the effect of C1q/TNF-related protein 9 and insulin resistance (IR) in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods:In the department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital of Jiamusi University from January to October 2015, 30 obese patients newly diagnosed as T2DM (obese group, BMI≥28 kg/m2)，30 non-obese patients newly diagnosed as T2DM (non-obese group, BMI <24kg/), 30 healthy subjects (control group) were enrolled in this study. The general data was collected, and the levels of fasting blood glucose (FPG)FINS, insulin resistance index(HOMA-IR), HbA1C, TC, TG, LDL-C, HDL-C,CTRP9、IL-6 were calculated. Variance analysis was used to compare means. The correlation between CTRP9 and other factors were analyzed. Results: ①The levels of CTRP9 reduced in control groups, obese, non-obese(P<0.05), but the level of IL-6 reduced(P<0.05).②Single factor correlation analysis showed that the plasma level of CTRP9 had negative correlation with BMI、FPG、HbA1C、TG、FINS、HOMA-IR and IL-6, and positive correlation with HDL-c(P<0.01). ③Multiple linear regression showed that BMI, TG and HOMA-IR were independently associated with plasma CTRP9 level(P<0.05). Conclusion: The reduce of CTRP9 levels may be involved in obesity, glycolipid disorder, inflammation and the occurrence and development of IR and T2DM.

diabetes mellitus; type 2; C1q/TNF-related protein-9; obesity; insulin resistance

鞠文文(1989～)女，黑龍江齊齊哈爾人，在讀碩士研究生。

潘佳秋(1960～)女，黑龍江佳木斯人，學士，主任醫師，碩士研究生導師。E-mail：13945463855@139.com。

R587.1

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1008-0104(2016)06-0094-03

2015-11-02)