唑來膦酸治療骨質疏松癥的不良反應相關危險因素研究

高志華

（首都醫科大學北京宣武醫院，北京 100053）

唑來膦酸治療骨質疏松癥的不良反應相關危險因素研究

高志華

（首都醫科大學北京宣武醫院，北京 100053）

目的 探討唑來膦酸治療骨質疏松癥的不良反應相關危險因素。方法 選擇醫院2014年9月至2015年11月收治的115例骨質疏松癥患者為研究對象，所有患者均給予唑來膦酸靜脈滴注治療，以是否發生唑來膦酸不良反應將其分為APR組（76例）和非APR組（39例）。觀察兩組患者的血清鈣水平、骨質疏松狀況、肌酐清除率、鈣劑及骨吸收抑制劑使用情況，以及體溫、疼痛及胃腸道等不良反應癥狀、程度和緩解情況。結果 不良反應發生率為66．09%，其中胃腸道不良反應占1．74%，關節、肌肉等疼痛反應占47．83%，發熱占58．26%；單因素分析顯示，性別、年齡因素同不良反應發生無相關性，是否合并骨折、血清鈣水平、是否使用鈣劑和骨吸收抑制劑、骨鈣素和骨密度（T值）與不良反應關系密切（P＜0．05）；多因素Logistic回歸分析表明，使用鈣劑和骨吸收抑制劑為不良反應發生的保護因素，合并骨折是高危因素（P＜0．05）。結論 唑來膦酸治療骨質疏松癥的不良反應發生率較高，合并骨折是其高危因素，骨吸收抑制劑和鈣劑為其保護性因素。

唑來膦酸；骨質疏松癥；藥品不良反應；危險因素；回歸分析

骨質疏松癥是臨床常見病，主要以骨蛋白成分減少、骨量下降及骨微結構退變為特征的導致骨折的全身性骨病，常發病于老年人和絕經后婦女，其嚴重性及發病率僅次于心腦血管疾病，嚴重威脅著該類人群的生存質量[1]。當前，其治療尚無可靠的理想藥物，臨床常用藥物有磷酸鹽，由于該藥需要長期和規律服用，加上胃腸道對該藥的吸收不佳，導致用藥依從性不高，進而降低了藥物的有效性。唑來膦酸治療骨質疏松癥療效明顯，但有文獻報道該藥存在一定的不良反應[2]。筆者以我院2014年9月至2015年11月收治的115例骨質疏松癥患者為研究對象，分析了引起不良反應發生的危險因素，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合《骨質疏松癥診療指南》中相關診斷標準[3]；無過敏史；無唑來膦酸禁忌證；簽署知情同意書；無肝腎功能異常。

排除標準：維生素D缺乏癥；伴有骨髓瘤、甲狀腺；伴有骨代謝類疾??；髖部或脊柱畸形對骨密度測量有影響；繼發性骨質疏松癥；1個月內發生細菌、病毒感染及應用免疫抑制劑和糖皮質激素；急性期患者。

病例選擇與分組：選擇我院2014年9月至2015年11月收治的骨質疏松癥患者115例。年齡53～75歲，平均（65．7±3．9）歲；女69例，男46例；42例合并骨質疏松性骨折，73例未合并骨折。根據治療3 d內是否發生不良反應將患者分為APR組76例和非APR組39例，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

所有患者均給予唑來膦酸注射液（南京制藥廠有限公司，國藥準字 H20041942，規格為每支 4 mg），每次4 mg，加入100 mL 5%葡萄糖注射液或0．9%氯化鈉注射液中稀釋后行靜脈滴注，滴注時間不短于15 min，連續用藥3 d，囑患者多飲水。

1．3 觀察指標

兩組患者治療前后均行血常規、尿常規及心電圖檢查，觀察其血清鈣水平、肌酐清除率、骨質疏松狀況、鈣劑使用、骨吸收抑制劑及用藥3 d后患者體溫及關節疼痛、頭痛、肌肉痛、發熱及流感類癥狀等不良反應的發生情況，記錄其持續時間、程度和緩解等狀況，并分析其相關性。

1．4 統計學處理

以Logistic多因素非條件性回歸分析法對影響其不良反應的危險因素進行分析。數據統計采用 SPSS 13．0統計軟件。計數資料采用 χ2檢驗，計量資料采用 t檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 患者不良反應發生情況

治療后，76例患者發生了不良反應，發生率為66．09%。其中，67例腋下體溫不低于37．5℃（37．5～38．0℃ 36例，38．1～39．0℃ 24例，超過39．0℃的高熱患者7例），占88．16%，發生率為58．26%；肌肉、骨骼及關節疼痛55例，發生率為47．83%；2例胃腸道反應，發生率為1．74%。均無肝腎功能及心律失常等不良反應發生。上述不良反應均在用藥3 d內發生，經對癥治療后癥狀均緩解，且未發生嚴重不良事件。

2．2 發生不良反應的單因素分析

經單因素分析發現，性別、年齡因素比較均無統計學意義（P＞0．05），提示年齡及性別與唑來膦酸藥品不良反應的發生無明顯關系；血清鈣水平、是否合并有骨折、是否使用鈣劑、骨密度（T值）及是否使用骨吸收抑制劑等因素比較，差異均有統計學意義（P＜0．01），提示血清鈣、骨折、骨鈣素、是否使用鈣劑、骨密度（T值）及是否使用骨吸收抑制劑等因素與唑來膦酸藥品不良反應的發生關系密切。詳見表1。

2．3 多因素Logistic非條件性回歸分析

以單因素分析中有統計學意義的血清鈣水平、是否合并有骨折、是否使用鈣劑、骨密度(T值)及是否使用骨吸收抑制劑等因素為自變量，以是否發生唑來膦酸不良反應為因變量，應用Logistic非條件性多因素回歸分析，逐步篩選。結果顯示，使用骨吸收抑制劑、合并性骨折及應用鈣劑等因素同唑來膦酸的不良反應呈明顯相關性（P＜0．05）。其中應用鈣劑和骨吸收抑制劑均為負值，為保護因素，而合并性骨折則是影響唑來膦酸發生不良反應的危險因素，OR＞1，為發生唑來膦酸不良反應的高危因素。詳見表2。

表1 單因素分析結果[例（%），n＝115]

表2 多因素Logistic非條件性回歸分析結果

3 討論

骨質疏松癥常導致患者身材變形、發生骨痛、骨折及畸形等，嚴重影響患者的生活質量[4]。我國老年或絕經婦女骨質疏松癥的發病率在50%以上，致殘率超過80%，1年內死亡率為30% ～50%[5]。目前，治療骨質疏松癥藥物中最有效的為雙磷酸鹽類藥物，而靜脈滴注唑來膦酸能明顯提高患者的治療依從性和療效；國內外均有報道，注射唑來膦酸能提高骨質疏松癥患者的骨密度，從而減少骨折的發生率[6－7]。這是由于唑來膦酸在抗骨吸收和抑制骨轉移方面是前幾代雙磷酸鹽類藥物的1 000倍左右，具有較強的藥理活性，該藥的治療效果和依從性均顯著優于前代藥物，且其臨床應用已較廣泛，但其用藥安全性值得探討。

唑來膦酸的藥品不良反應多為發熱[8]。本研究中，骨質疏松癥患者靜脈滴注唑來膦酸后，不良反應發生率為66．09%，其中發熱發生率達58．26%，骨骼、關節及肌肉疼痛發生率接近50%，但經對癥治療后自行緩解，均未發生嚴重不良事件；所有患者均未出現心律不齊和肝腎功能異常，此結果與文獻[9]的報道基本相符。這可能是因為唑來膦酸對FPP合成酶的抑制力較強，致使二甲基丙烯和異戊烯基磷酸累積在細胞內，對細胞γδT活化、增殖起間接激活作用，促使其釋放腫瘤壞死因子－α（TNF－α）和白細胞介素6（IL－6），進而導致體溫上升[10]。也有研究認為，胃腸道、肌肉、關節及眼等組織和器官有炎性反應發生，這可能與其導致的炎性細胞TNF－α及IL－6高表達有關[11]。

對唑來膦酸發生不良反應的影響因素進行分析有利于及時采取相應預防措施。據報道，唑來膦酸能對骨吸收及破壞骨細胞的主要酶進行抑制，能在短時間內降低血清鈣水平，從而導致用藥后出現肌肉疼痛、關節疼和頭疼等不良反應[12]。也有研究提出，應用唑來膦酸前，如果患者的骨鈣素和血清素水平低，用藥后則會增加患者發生頭疼、肌肉痛、發熱和關節痛的發生率[13]。本研究中，唑來膦酸不良反應的單因素分析顯示，血清鈣和骨鈣素水平越低，其不良反應發生率則越高，提示骨鈣素和血清素水平同不良反應呈顯著相關性（P＜0．01），而多因素Logistic非條件性回歸分析結果顯示，骨鈣素和血清鈣水平同不良反應無關。

骨密度對唑來膦酸發生不良反應存在一定影響，低骨密度患者骨轉化率相對高，能優先將唑來膦酸轉運或吸收到骨形成部位，并被骨破壞細胞攝取，進而抑制骨吸收，使血清鈣短時間內下降，導致不良反應發生率上升。也有資料指出，骨密度(T值)同其不良反應發生無明顯關系[14]。本研究中對其影響因素行單因素分析顯示，骨密度(T值)越低，其不良反應發生率越高（P＜0．01），而在多因素分析中卻未顯示其影響因素，此結果同相關資料的報道結果較相符。

在單因素分析和多因素分析中，均顯示使用鈣劑和骨吸收抑制劑是唑來膦酸發生不良反應的保護性因素，此結果提示，補充骨吸收抑制劑和鈣劑能降低唑來膦酸不良反應發生率，這是因為唑來膦酸通過抑制骨吸收和破骨細胞促使血清鈣水平降低，而適當補充骨吸收抑制劑和鈣劑則可防止血清鈣水平降低，進而減少不良反應的發生。同時，本研究中還發現，發生唑來膦酸不良反應還同患者是否合并骨折相關，合并骨折是其不良反應的危險性因素，這可能是骨折改變了成骨細胞和骨吸收介導間的平衡，增強了破骨細胞活性所致，其具體影響機制有待進一步探討。

綜上所述，靜脈滴注唑來膦酸治療骨質疏松癥的不良反應發生率較高，但均可通過對癥治療緩解和消除癥狀，使用鈣劑和骨吸收抑制劑是其發生不良反應的保護性因素，合并骨折是其危險因素，故應用唑來膦酸治療前應適當補充鈣劑和骨吸收抑制劑，以防止不良反應發生，降低不良反應發生率。

[1]沈彥明，孫陳靜，尹彥亮．老年骨質疏松癥防治研究進展[J]．現代預防醫學，2013，40（9）：1 757－1 759．

[2]閆景剛，段衛華．骨質疏松癥治療藥物的研究進展[J]．中國醫藥導報，2015，12（9）：34－37．

[3]徐 苓．2011版《原發性骨質疏松癥臨床診療指南》解讀[J]．藥品評價，2012，9（7）：9－13．

[4]常睿潔．骨質疏松癥的中西藥治療進展[J]．中國新藥雜志，2015，24（13）：1 498－1 503．

[5]高 凱，李云霞，陳世益．骨質疏松癥藥物治療研究進展[J]．上海醫藥，2012，33（15）：16－19．

[6]段 鵬，涂 萍，吳和平，等．唑來膦酸在骨質疏松患者中的應用及療效[J]．中國骨質疏松雜志，2014，20（4）：420－422．

[7]George S，Weber DR，Kaplan P，et al．Short－Term Safety of Zoledronic Acid in Young Patients With Bone Disorders：An Extensive Institutional Experience[J]．J Clin Endocrinol Metab，2015，100（11）：4 163－4 171．

[8]Sieber P，Lardelli P，Kraenzlin CA，et al．Intravenous bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis：safety profiles of zoledronic acid and ibandronate in clinical practice[J]．Clin Drug Investig，2013，33（2）：117－122．

[9]唐海英，李莎莎．唑來膦酸聯合鮭降鈣素治療骨質疏松癥84例[J]．中國藥業，2014，23（11）：108－109．

[10]羅 政，吳煒戎，蔡曉燕，等．唑來膦酸治療絕經后骨質疏松癥后急性發熱反應的臨床特點[J]．廣東醫學，2014，39（6）：928－930．

[11]Clark EM，Durup D．Inflammatory eye reactions with bisphosphonates and other osteoporosis medications：what are the risks?[J]．Ther Adv Musculoskelet Dis，2015，7（1）：11－16．

[12]陸琳松，旭合熱提·吾提庫爾，哈巴西·卡肯，等．唑來膦酸對維吾爾族絕經后婦女骨質疏松性骨折骨代謝指標的影響[J]．中國骨科臨床與基礎研究雜志，2013，5（3）：138－142．

[13]侯圣光，杜 萍，王慎田．唑來膦酸對老年男性骨質疏松患者骨密度及骨代謝指標的影響[J]．中國新藥與臨床雜志，2015，34（7）：537－540．

[14]McClung MR，Grauer A，Boonen S，et al．Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density[J]．N Engl J Med，2014，370（5）：412－420．

Logistic Regression Analysis of Related Risk Factors of Adverse Reactions of Zoledronic Acid in Treating Osteoporosis

Gao Zhihua
（Beijing Xuanwu Hospital of Capital Medical University，Beijing，China 100053）

Objective To investigate the related risk factors of adverse reactions in treating osteoporosis with zoledronic acid．M ethods 115 patients with osteoporosis in the hospital from September 2014 to November 2015 were selected as the research subjects．All patients were given the treatment of zoledronic acid infusion，and were divided into APR group（76 cases）and non－APR group（39 cases）according to whether the patients had adverse reactions of zoledronic acid or not．The serum calcium level，osteoporosis status condition，creatinine clearance rate，applications of calcium and bone absorption inhibitors，as well as body temperature，pain，gastrointestinal tract adverse reaction symptoms，their degree and remission status were observed in the two groups．Results After treatment，the incidence rate of adverse reactions was 66．09%．The rate of gastrointestinal was 1．74%，the rate of pain in joint，muscle and so on was 47．83%，and the fever incidence rate was 58．26%．The single factor analysis showed the adverse reactions had no correlation with age and gender，but it had close correlation whether combination with fractures or not，serum calcium level，whether applications of calcium and bone absorption inhibitor or not，osteocalcin and bone mineral density（T value）levels（P＜0．05）．Multivariate factors logistic regression analysis showed applications of calcium and bone absorption inhibitors were protective factors for adverse reactions，and combination with fractures was a high risk factor（P＜0．05）．Conclusion In the treatment of osteoporosis with zoledronic acid，the rate of adverse reactions is higher．The combination with fractures is a high risk factor，and bone absorption inhibitors and calcium are protective factors．

zoledronic acid；osteoporosis；adverse drug reactions；risk factors；regression analysis

R969．4；R982

A

1006－4931(2016)10－0038－03

高志華（1968－），男，蒙古族，主治醫師，研究方向為創傷，（電話）010－83198899。

2015－11－14)