纈沙坦聯(lián)合小劑量雷公藤多苷治療2型糖尿病腎病蛋白尿的療效觀察

蘇保國+李海紅+馬永宏

【中圖分類號】R586.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2016）11-0-01

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，約1/3的糖尿病患者會發(fā)展為糖尿病腎病[1]，蛋白尿是糖尿病腎病的特征性標(biāo)志。最終發(fā)展為終末期腎病，到前為止，由于臨床治療效果有限不少學(xué)者仍在積極尋找更有效的方法。我院內(nèi)科從2012年1月-2015年12月對56例糖尿病腎病住院及門診患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加纈沙坦聯(lián)合小劑量雷公藤多苷片，降低尿蛋白療效確切，現(xiàn)報告如下。

1.資料與方法

1.1一般資料 所有病例入選時均簽訂知情同意書、符合《糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]：①確診2型糖尿病腎病時間超過5年，或有糖尿病視網(wǎng)膜病變；②持續(xù)蛋白尿，24h尿蛋白定量>300mg/d；③臨床和實驗室檢查排除其它腎臟疾病。入選時均排除以下情況：①嚴(yán)重在心臟疾患及嚴(yán)重高血壓且難以控制者；②血液系統(tǒng)疾病，白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板值低于正常者；③近期感染者及乙型肝炎患者；④雙腎動脈狹窄；⑤無糖尿病視網(wǎng)膜病變者。按住院及門診患者登記序號，單號28例為治療組，男15例，女13例，年齡47～75歲，平均（62.1±7.3）歲，病程2～18年；雙號對照組28例，男16例，女12例，年齡45～72歲，平均（57.2±7.9）歲，病程1～16年。兩組在性別、年齡、病程、體重指數(shù)等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者入院后根據(jù)病情均給予優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食.06～0.80g·kg-1·d-1，控制血糖：空腹血糖<6.1mmol/L，餐后血糖<8.0mmol/L，糖化血紅蛋白血糖<7.0%；降壓，血壓控制在130～125/80～75mmHg以下等常規(guī)治療，為對照組。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予纈沙坦膠囊（海南澳美華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030153）80～160 mg口服，每日一次、小劑量雷公藤多苷（安徽新隴海藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字E34021048）0.5mg·kg-1·d-1，分三次口服。兩組療程均為6個月，治療期間每月檢測血、尿常規(guī)及肝、腎功能各一次，出現(xiàn)ALT或AST升高超過正常值2.5倍或WBC<3.5×109/L時停服雷公藤多苷，治療結(jié)束后進(jìn)行療效評估。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者在用藥開始及治療后觀察以下項目：24h尿蛋白定量、BUN、CRE、Ccr、ALB、ALT、AST， WBC、RBC、PLT。治療初每2周復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)，1月后每月復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)。治療組治療過程中出現(xiàn)ALT、AST超過正常高值2.5倍或WBC、RBC、PLT低于正常低值時停用雷公藤多苷。

1.4 療效判斷[3] 顯效：癥狀、體癥消失，24h尿蛋白定量下降50%以上，BUN、Ccr下降30%以上；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，24h尿蛋白定量下降20%～50%，BUN、Ccr下降30%以下；無效：癥狀及24h尿蛋白定量、BUN、Ccr均無改善，甚至加重。顯效+有效=總有效

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用X2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組療效比較，見表1

2.2兩組治療前后24h尿蛋白、ALB、BUN、Scr、Ccr比較，見表2

2.4不良反應(yīng) 兩組患者在治療過程中均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3.討論

糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展是多因素綜合作用的結(jié)果，研究證實糖尿病腎病早期腎臟局部存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的激活，RAS的激活可導(dǎo)致腎小球的高濾過、高灌注和高壓力，同時可通過非血流動力學(xué)效應(yīng)影響足細(xì)胞相關(guān)蛋白的表達(dá)和足細(xì)胞在腎小球基底膜的附著，引起出現(xiàn)蛋白尿[4]。而足細(xì)胞是腎小球中最容易受到損傷的細(xì)胞成分，在高糖環(huán)境下發(fā)生表型轉(zhuǎn)換、脫落、凋亡，使足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)改變，數(shù)目和密度減少、足突寬度增加，導(dǎo)致足細(xì)胞損傷其結(jié)構(gòu)和功能紊亂，破壞腎小球濾過屏障的完整性等變化與蛋白尿的發(fā)生密切相關(guān)[5]。近年來研究表明炎癥是糖尿病腎病發(fā)生與持續(xù)進(jìn)展的重要因素，是一種慢性低度、代謝引發(fā)的炎癥。纈沙坦除了具有降壓作用外，還被廣泛用于降低蛋白尿。這是由于纈沙坦不僅可以降低腎小球毛細(xì)血管靜水壓，改善腎小球基底膜選擇通透性，減少蛋白的濾出，同時能夠減少腎小球系膜細(xì)胞對大分子物質(zhì)的攝取和清除能力，另外，纈沙坦可能通過拮抗血管緊張素受體II過度活化從而減少高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡[6]。臨床試驗表明血管緊張素II受體拮抗劑可通過血流動力學(xué)及非血流動力學(xué)的作用延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，且血管緊張素II受體拮抗劑可有效減少連脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的足細(xì)胞損傷[7]。動物實驗也顯示了糖尿病大鼠致足細(xì)胞損傷后，使用ACEI或ARB能恢復(fù)足細(xì)胞的數(shù)量與形態(tài)，減少腎小球硬化等，從而減少尿蛋白[4]。DKD指南推薦對于正常血壓的糖尿病患者，已經(jīng)存在大量蛋白尿或微量蛋白尿，應(yīng)盡早、盡快應(yīng)用ACEI或ARB類藥物。雷公藤多苷具有保護(hù)足細(xì)胞結(jié)構(gòu)、修復(fù)足細(xì)胞損傷及抑制炎癥反應(yīng)的作用[8]。經(jīng)雷公藤多苷治療的糖尿病大鼠足細(xì)胞損傷較模型組明顯減輕，它可穩(wěn)定足細(xì)胞的細(xì)胞骨架，拮抗嘌呤霉素對足細(xì)胞的損傷，恢復(fù)足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和相關(guān)分子的表達(dá)[9]。雷公藤多苷的副反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、肝損害、腎功能及性腺損害等與劑量及使用時間呈正比，本文治療組應(yīng)用小劑量雷公藤多苷0.5mg·kg-1·d-1時未出現(xiàn)不良反應(yīng)，但需要密切注意老年、原有肝腎功能異常患者，若發(fā)現(xiàn)肝功異常或加重，白細(xì)胞計數(shù)異常降低，應(yīng)停服，并給予適當(dāng)?shù)奶幚怼１窘M結(jié)果顯示， 治療組顯效率42.9%，總有效率89.2%；對照組顯效率21.4%，總有效率64.3%，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后24h尿蛋白定量下降（P<0.05），ALB上升，且治療組與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療前后BUN、Scr、Ccr、ALT、AST、WBC、RBC）、PLT比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），由于應(yīng)用纈沙坦后，血管緊張素受體II效應(yīng)被阻斷，腎小球出球小動脈擴(kuò)張，球內(nèi)壓、灌注及濾過降低，即有可能導(dǎo)致血清肌酐水平升高。若上升幅度<35%是正常反應(yīng)，不應(yīng)停藥；但是，如果上升幅度>35%則為異常反應(yīng)，此時應(yīng)該及時停用纈沙坦[10]。

提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加纈沙坦聯(lián)合小劑量雷公藤多苷降低2型糖尿病腎病尿蛋白作用明顯，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，使用安全、方便，值得臨床推廣。本研究例數(shù)較少，時間短，確切療效還需要大量多中心隨機(jī)對照的長時間臨床研究證實。

參考文獻(xiàn)

[1] Farag YM，AI Wakcel JS. Diabetic nephropathy in the Arab Gulf countries. Nephron Clin pract， 2011，119（4）：c317-c323.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南腎臟病學(xué)分冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：110.

[3] 王維平，何萍等. 來氟米特聯(lián)合纈沙坦及胰激肽原酶治療糖尿病腎病的療效觀察[ J.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2014，15（3）：237.

[4] 陳灝珠. 林為果 .實用內(nèi)科學(xué)[M]. 13版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：2310.

[5] 邵德翠，陸利民. 腎素-血管緊張素系統(tǒng)在糖尿病腎病腎臟足細(xì)胞損傷中的作用[J. 生理科學(xué)進(jìn)展，2011，42（4）：246-250.

[6] 李銳釗，章斌等. 纈沙坦對高糖誘導(dǎo)腎小球足細(xì)胞活化T細(xì)胞核因子2活化劑細(xì)胞凋亡的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2013，32（6）：455-459.

[7] MIFSUD SA .ALIEN TJ.BERTRAM JF. ct al.Podocyte fool process broadening in experimental diabetic nephropathy： amelioration with rennin-angiotensin .blockade[J].Diabetologia，2001，44（7）：878-882.

[8] 嚴(yán)小倩，魯盈. 雷公藤多苷治療糖尿病腎病的利與弊[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2014，15（7）：654-655.

[9] 鄭云，郝麗，潘夢舒，等. 雷公藤多苷對糖尿病大鼠足細(xì)胞變的影響[J]. 中華腎臟病雜志，2011，27（4）：288-292.

[10] 諶貽璞 .腎內(nèi)科學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：69.