中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與骨腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

摘要：骨腫瘤作為骨科的常見(jiàn)疾病，包括骨源性腫瘤、軟骨源性腫瘤及軟組織源性腫瘤等幾個(gè)大類(lèi)。目前大部分骨腫瘤的治療方式以手術(shù)為主，骨腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與診斷主要依賴影像學(xué)檢查，方法相對(duì)單一，無(wú)法有效的評(píng)估患者預(yù)后。早在18世紀(jì)60年代就有學(xué)者提出炎癥與腫瘤相關(guān)的假設(shè)，此后在腫瘤發(fā)生機(jī)制的相關(guān)研究中更多的研究者提出類(lèi)似的觀點(diǎn)，證實(shí)腫瘤與炎癥的相關(guān)性。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作為新的炎癥指標(biāo)，被研究證明與多種腫瘤密切相關(guān)。本文就目前NLR與骨腫瘤相關(guān)性的研究狀況進(jìn)行概述。

關(guān)鍵詞：中性粒細(xì)胞；淋巴細(xì)胞；比值；骨腫瘤；炎癥

1 炎癥與腫瘤

19世紀(jì)80年代Dvorak發(fā)現(xiàn)腫瘤及炎癥組織的基本構(gòu)成都是間質(zhì)細(xì)胞和血管生成細(xì)胞，但相比炎癥組織腫瘤不會(huì)恢復(fù)正常，因此他提出腫瘤的形成可能來(lái)源于炎癥轉(zhuǎn)化[1]。隨著技術(shù)的進(jìn)步和研究的深入，近年來(lái)炎癥在腫瘤的關(guān)系再一次被提上新的高度，大量研究證實(shí)炎癥成為腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵性因素。炎癥反應(yīng)會(huì)改變體內(nèi)的微環(huán)境，出現(xiàn)炎癥細(xì)胞的變化及炎癥介質(zhì)的釋放，并對(duì)正常細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致DNA的損害及基因的突變和異常表達(dá)，促使正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是持續(xù)性的慢性炎癥刺激，例如幽門(mén)螺旋桿菌的感染患者在長(zhǎng)期的炎癥刺激下，大大增加了患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)腫瘤的基因的異常表達(dá)及其代謝產(chǎn)物也起到維持炎癥反應(yīng)持續(xù)存在的作用，從而營(yíng)造出適合腫瘤生長(zhǎng)及浸潤(rùn)的微環(huán)境[1～3]。炎癥與腫瘤相互促進(jìn)相互影響，關(guān)系密切。

2 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值

中性粒細(xì)胞，人體血液中數(shù)量最多的白細(xì)胞，占白細(xì)胞總數(shù)的50%～70%，在非特異性細(xì)胞免疫中發(fā)揮著重要的作用。但在腫瘤炎癥環(huán)境中，目前公認(rèn)的研究觀點(diǎn)是，中性粒細(xì)胞可以生產(chǎn)加工包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及IL-1β等炎性細(xì)胞因子在內(nèi)的促血管新生因子，促進(jìn)腫瘤內(nèi)部血管新生、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，加速腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[4]。更有研究者提出中性粒細(xì)胞還參與了血管生成素、基質(zhì)金屬蛋白酶等炎癥介質(zhì)的生產(chǎn)加工，在腫瘤發(fā)生和發(fā)生過(guò)程中扮演重要角色[5]。另一方面也有學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在敲除了整合素β2基因致使中性粒細(xì)胞失去粘附和轉(zhuǎn)移的功能的小鼠中，中性粒細(xì)胞沒(méi)有浸潤(rùn)其身體上人工誘導(dǎo)的炎癥區(qū)域，該區(qū)域中提前人工植入的具有潛在惡性的QR細(xì)胞并沒(méi)有獲得腫瘤的表型，小鼠沒(méi)有患上腫瘤；而沒(méi)有敲除整合素β2基因的小鼠，其炎癥區(qū)域中出現(xiàn)明顯中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，最終出現(xiàn)了腫瘤的轉(zhuǎn)化[1]。

淋巴細(xì)胞，占白細(xì)胞總數(shù)的20%～40%，參與人體的細(xì)胞及體液免疫等特異性免疫反應(yīng)，同時(shí)在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡中起到重要作用[3、6]。淋巴細(xì)胞減少表示患者對(duì)腫瘤的抵抗能力減弱，多個(gè)研究表明腫瘤周?chē)鶦D4+或CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增多的情況下，腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移均得到了抑制[5、7]。同時(shí)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用化療使合并淋巴細(xì)胞減少癥的乳腺癌患者的淋巴細(xì)胞恢復(fù)正常水平可以幫助延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，改善預(yù)后[8]。

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，本質(zhì)是外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值除以淋巴細(xì)胞絕對(duì)值所得到的比值，被學(xué)者定義為一種新的炎癥指標(biāo)。有研究者在關(guān)于炎癥機(jī)制的研究中，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞會(huì)根據(jù)人體自身免疫條件和炎癥水平調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的數(shù)量，高的中性粒細(xì)胞水平會(huì)抑制淋巴細(xì)胞的活化及增殖，減少淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生[9]。這個(gè)研究證明了兩種細(xì)胞在炎癥免疫機(jī)制中的內(nèi)在聯(lián)系，因此NLR綜合兩種細(xì)胞的變化情況，能夠更加準(zhǔn)確地反映炎癥水平，且效果明顯優(yōu)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)，中性粒細(xì)胞百分比等單一臨床指標(biāo)，這一觀點(diǎn)也在多個(gè)領(lǐng)域的研究中得到印證。

3 NLR與腫瘤的相關(guān)研究情況

NLR對(duì)炎癥水平較為精確的反映，使得其在腫瘤的相關(guān)研究中受到廣大研究者的青睞，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始研究NLR與腫瘤的相關(guān)性。NLR與惡性腫瘤的預(yù)后存在聯(lián)系的觀點(diǎn)較早被學(xué)者提出，比如直腸癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌等，主要的研究方向包括NLR與腫瘤切除后的預(yù)后情況的相關(guān)性、NLR與放化療后的預(yù)后情況的相關(guān)性、也有關(guān)于新輔助放化療后的預(yù)后及晚期沒(méi)有手術(shù)價(jià)值的患者的預(yù)后情況的研究，最終他們得出結(jié)論，高的NLR可能提示更差的預(yù)后。近些年來(lái)研究者開(kāi)始著眼于NLR與腫瘤臨床病理、治療效果的相關(guān)研究，他們將不同分組患者的NLR進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，NLR高的患者容易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)；NLR高的患者往往腫瘤分期更晚、瘤體更大、分化更差；NLR的高低與新輔助放化療的療效也存在相關(guān)性[10，11]，同時(shí)NLR對(duì)于腫瘤的良惡性鑒別具有一定價(jià)值[12]。這使得NLR的研究更加多元化，增加了NLR的臨床應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)目前對(duì)于NLR的研究仍存在不足，大量學(xué)者觀察到了NLR與腫瘤的診斷、預(yù)后、復(fù)發(fā)、病理特征及療效的相關(guān)性，但對(duì)于其具有診斷意義的截?cái)帱c(diǎn)的取值卻存在一定差異，這些差異可能來(lái)源于腫瘤的類(lèi)型、地域、人種、治療方式等各種因素的影響，所以需要更加精準(zhǔn)的具有前瞻性的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

4 NLR與骨腫瘤相關(guān)研究及展望

在骨科學(xué)方面有研究者提出NLR與膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度有關(guān)[13]，NLR可以預(yù)示絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的發(fā)生[14]，但現(xiàn)階段NLR關(guān)于骨腫瘤的相關(guān)研究并不多。Eun-Seok和J Szkandera均對(duì)NLR與軟組織腫瘤的關(guān)系進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，NLR>2.5的軟組織腫瘤患者其病變范圍更大，浸潤(rùn)范圍更廣，臨床分期更晚，預(yù)后更差；在腫瘤切除后的患者中，術(shù)前NLR≥3.58的患者復(fù)發(fā)率更高，生存時(shí)間更短，與術(shù)后的放化療無(wú)明顯關(guān)系[15，16]。而在轉(zhuǎn)移性骨腫瘤方面， Shou Yu Wang等人研究發(fā)現(xiàn)NLR是評(píng)估惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后的指標(biāo)[17]，更有研究者提出運(yùn)用NLR、血小板計(jì)數(shù)等指標(biāo)制作評(píng)估轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者預(yù)后情況的評(píng)分量表[18]。雖然原發(fā)性骨腫瘤與炎癥反應(yīng)具有相關(guān)性的觀點(diǎn)較早被提出[19]，但目前無(wú)有關(guān)NLR與骨及軟骨來(lái)源腫瘤關(guān)系的報(bào)道；這可能與惡性骨及軟骨來(lái)源腫瘤發(fā)病率極低、預(yù)后較差、治療方式存在一定差異、病例數(shù)據(jù)收集困難等原因有關(guān)，因此研究NLR同骨腫瘤的相關(guān)性意義重大。

由于骨及軟骨腫瘤的特殊性，良性的骨及軟骨腫瘤發(fā)病率相對(duì)較高，有創(chuàng)操作前的鑒別依據(jù)主要依靠影像學(xué)檢查，確診相對(duì)困難，目前暫無(wú)診斷效能較高的骨腫瘤生物學(xué)指標(biāo)。基于腫瘤與炎癥的相關(guān)性，且NLR對(duì)于卵巢腫瘤良惡性鑒別的應(yīng)用價(jià)值已得到證實(shí)[12]，骨可進(jìn)一步探索良惡性骨腫瘤患者的NLR是否存在差異。同時(shí)還可以將NLR運(yùn)用于原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的鑒別、不同種類(lèi)的骨腫瘤的鑒別、骨腫瘤患者療效與預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)等多個(gè)方面的研究，進(jìn)一步探索NLR與骨腫瘤臨床和病理特征的潛在聯(lián)系并應(yīng)用于臨床實(shí)踐，協(xié)助骨腫瘤的診治。

5 總結(jié)

NLR作為炎癥指標(biāo)，獲取方便，成本低廉，與腫瘤有著密切的相關(guān)性。目前關(guān)于NLR與骨腫瘤的相關(guān)性研究較少，進(jìn)一步探索及研究的意義重大。

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編輯/成森