肝硬化失代償門靜脈血栓與凝血功能異常的關(guān)系

摘要：目的 研究肝硬化失代償門靜脈血栓（PVT）形成與凝血異常關(guān)系。方法 選取肝硬化失代償期患者131例，其中21例肝硬化失代償期合并PVT患者作為PVT組，110例肝硬化失代償期無PVT患者作為非PVT組。分析患者年齡、性別、肝硬化病因、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、纖維蛋白原（Fib）等相關(guān)檢查資料。計(jì)量資料采用采用t檢驗(yàn)，繪制ROC曲線計(jì)算AUC，判斷各指標(biāo)的診斷價(jià)值。結(jié)果 PVT組與非PVT組性別、年齡、病因無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。PVT組的PT、INR、APTT較非PVT組明顯縮短，各項(xiàng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。PVT組的Fib較非PVT組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。使用ROC曲線分析PT、INR、APTT、纖維蛋白原各因素的AUC分別為0.196、0.209、0.273、0.768，預(yù)測值Fib>APTT>INR>PT。結(jié)論 血漿纖維蛋白原升高及血液相對高凝狀態(tài)是肝硬化失代償期患者PVT形成的危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞：肝硬化失代償；門靜脈血栓；凝血功能異常；ROC曲線；危險(xiǎn)因素

Abstract：Objective To explore the relationship between portal venous thrombosis（PVT） and abnormal coagulation function in the decompensated cirrhosis. Methods 131patients with the decompensated cirrhosis were involved in this study，including 21 with PVT as PVT group and 110 without PVT as none-PVT group.Relative data on the age，gender，etiology，PT，APTT，INR，F(xiàn)ib and etc of these patients were assessed via t-test as well as AUC under the ROC curve. Results Compared with none-PVT group，the PT、INR、APTT of PVT group are lower but its Fib is higher ，with P<0.05.There are no significant statistical differences among the age，gender，etiology between the two groups with P>0.05.The predicted values resulting from AUC under the ROC curve are as follow：Fib（0.768）>APTT（0.273）>INR（0.209）>PT（0.196）.Conclusion The increased Fib and relative hypercoagulability are risk factors for PVT in the patients with the decompensated cirrhosis.

Key words：Decompensated cirrhosis；Portal venous thrombosis（PVT）；Abnormal coagulation function；ROC curve；Rrisk factors

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）指在門靜脈系統(tǒng)內(nèi)形成的靜脈血栓，常見于門靜脈主干及其屬枝（腸系膜上、脾靜脈及腸系膜下靜脈等）。PVT形成是肝硬化失代償期門脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，失代償期肝硬化合并PVT的患病率為8%～25%[1]。PVT形成可加重門脈高壓癥，最終導(dǎo)致消化道出血、難治性腹水、誘發(fā)肝性腦病，最終影響患者的預(yù)后。目前肝硬化失代償凝血功能異常和PVT形成之間的相關(guān)性尚無統(tǒng)一意見。對肝硬化失代償期患者的病史資料進(jìn)行回顧性分析研究，并討論凝血系統(tǒng)在肝硬化失代償期PVT 形成中的作用機(jī)制，以提高早期診斷率并及早行抗凝治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2013年1月～2015年11月具有完整住院資料的肝硬化失代償患者131例，其中肝硬化失代償并發(fā)PVT形成有21例。本研究通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理道德委員會批準(zhǔn)。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會（Chinese Society of Hepatology，CMA）2015年病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2，3]及2010年酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2入排標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)CMA2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》提供的五期分類評估法納入肝硬化失代償期患者。五期分類法：1期：無靜脈曲張，無腹水；2期：有靜脈曲張，無出血及腹水；3期：有腹水，有或無靜脈曲張，但無出血；4期：有出血伴或不伴腹水；5期：膿毒血癥。1～2期肝硬化代償期，3～5期則為肝硬化失代償其。②排除標(biāo)準(zhǔn)：肝癌及其他惡性腫瘤、近1月有消化道大出血及內(nèi)鏡下靜脈曲張治療、手術(shù)史（脾切除術(shù)后、肝移植、肝臟手術(shù)、胃腸道手術(shù)等）、非肝病并發(fā)的PVT、布加綜合征、血液系統(tǒng)疾病及有服用對凝血系統(tǒng)有影響的藥物史。

1.3方法 根據(jù)患者住院資料登記年齡、性別、病因。根據(jù)多排螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（muhislices spiral computed tomography，MSCT）診斷PVT并記錄門靜脈血栓位置。實(shí)驗(yàn)室檢查有凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、纖維蛋白原（Fib）。

1.3.1上腹部MSCT 采用美國GE公司生產(chǎn)的寶石螺旋CT或德國西門子生產(chǎn)的128層螺旋CT及炫速雙源螺旋CT，平掃后3期動態(tài)增強(qiáng)掃描。造影劑采用300mg/ml碘普羅胺注射液，推注速度3～4ml/s。圖像采集后上傳至軟件GE的是AW4.6的工作站進(jìn)行重建。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者在入院前2d內(nèi)且在未使用影響凝血功能藥物前抽取靜脈血10ml，常規(guī)檢測APTT、PT、INR、Fib采用凝固法，應(yīng)用法國Stago公司STA-R Evolution自動凝血儀進(jìn)行檢測。

1.4統(tǒng)計(jì)數(shù)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)（PT、Fib兩組數(shù)據(jù)經(jīng)過對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行t檢驗(yàn)；INR經(jīng)過倒數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行t檢驗(yàn)），計(jì)數(shù)資料（性別、病因）采用χ2檢驗(yàn)。繪制ROC曲線圖，計(jì)算AUC值，判斷各指標(biāo)的診斷效能，顯示各因素診斷價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料 共收集病例資料131例，PVT患者均根據(jù)病史結(jié)合MSCT明確診斷。其中肝硬化失代償合并PVT形成共21例，患病率為16.03%。根據(jù)MSCT結(jié)果提示：血栓位于門靜脈主干14例，門靜脈主干及其屬枝4例，腸系膜上靜脈3例。PVT組男性12例，女性9例，年齡25～83歲，平均（55±13.01）歲。非PVT組男性59例，女性51例，年齡21～81歲，平均（50.62±11.99）歲。PVT組肝硬化病因?yàn)橐倚透窝?8例，自身免疫性肝病2例，酒精性肝病1例；非PVT組肝硬化病因?yàn)橐倚透窝?0例，自身免疫性肝病8例，酒精性肝病10例，丙型肝炎2例。兩組性別、年齡、病因差別無統(tǒng)計(jì)數(shù)意義（P>0.05）。

2.2凝血系統(tǒng)分析 PVT組與非PVT組PT、INR、APTT、Fib比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 ROC曲線及AUC分析 繪制ROC曲線計(jì)算AUC值，結(jié)果顯示Fib、APTT、INR、PT的AUC分別為0.768、0.273、0.209、0.196，其診斷價(jià)值依次為Fib>APTT>INR>PT，見圖1。

3 討論

PVT是指以門靜脈及其屬枝（腸系膜上、下靜脈及脾靜脈等）血栓形成為特點(diǎn)的深靜脈血栓性病變，是肝硬化失代償期少見嚴(yán)重并發(fā)癥之一。肝硬化失代償期患者常出現(xiàn)腹脹、納差、黃疸及嘔血或便血等，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合癥等多種臨床表現(xiàn)。而PVT形成可誘發(fā)或加重上訴臨床表現(xiàn)，最終影響患者預(yù)后。因此分析肝硬化失代償期患者的凝血功能變化情況，了解其相關(guān)性，提高PVT的早期診斷，從而有助于改善肝硬化失代償期PVT形成患者的預(yù)后。

Fib即凝血因子I，凝血過程中Fib在凝血酶的活化下向纖維蛋白單體（fibrin monomer，F(xiàn)M）轉(zhuǎn)變，F(xiàn)M相互交織形成不溶于水的纖維蛋白聚合體，最終形成凝血塊。Fib不僅是血栓形成前體物質(zhì)，還是血液黏度增高的主要因子。Fib是不對稱大蛋白分子，能通過橋聯(lián)作用使紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)，故血漿中Fib增多能使血液黏度明顯增高，從而利于血栓形成。血液黏度增加使血液流速度減緩，Zocco等人[5]研究發(fā)現(xiàn)，門靜脈血液流速度越緩慢，門靜脈血栓的發(fā)生率明顯增加。由此可見Fib增多不僅使血液處于相對高凝狀態(tài)，還能改變血流動力學(xué)，從而有利于PVT形成。本研究結(jié)果顯示PVT組和非PVT組Fib有明顯升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。故肝硬化失代償期患者Fib增多是PVT形成的危險(xiǎn)因素。

本研究顯示PVT組比非PVT組APTT、PT、INR均有縮短具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示APTT、PT、INR降低是肝硬化失代償期患者PVT形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素。APTT、PT、INR是臨床上體外篩查內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)變化較靈敏且最常用的指標(biāo)。APTT、PT、INR降低提示血栓性疾病或血栓前狀態(tài)及血液高凝狀態(tài)。APTT測定值相對縮短見于凝血因子Ⅷ的升高及血液高凝狀態(tài)。近年研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化時(shí)多數(shù)凝血因子水平下降，但凝血因子Ⅷ（coagulation factorⅧ，F(xiàn)Ⅷ）濃度相對增高，同時(shí)伴有蛋白C系統(tǒng)（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶等）及血漿抗凝因子濃度下降，導(dǎo)致促凝-抗凝水平達(dá)到新的低水平平衡及相對高凝狀態(tài)[6～8]。雖然肝硬化時(shí)多數(shù)凝血因子水平下降，但本研究發(fā)現(xiàn)PVT組Fib卻有明顯升高，從而導(dǎo)致PT、INR相對縮短。由此可見血液相對高凝狀態(tài)是肝硬化失代償期患者門靜脈血栓形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)ib、PT、APTT、INR診斷肝硬化失代償期患者PVT的AUC分別為0.768、0.196、0.273、0.209。在統(tǒng)計(jì)學(xué)上認(rèn)為AUC在0.7～0.9，其診斷價(jià)值中等。本研究說明Fib升高對PVT有相應(yīng)的診斷價(jià)值，但其準(zhǔn)確性稍低。根據(jù)ROC曲線分析，得出Fib診斷PVT的最佳診斷閾值是2.215g/L，其特異度和敏感度分別為77.1%、71.4%。而PT、APTT、INR的診斷價(jià)值卻較低。但常規(guī)檢測Fib、PT、APTT仍可做為臨床血栓前狀態(tài)的篩查，對于Fib升高而PT、APTT降低的患者結(jié)合影像學(xué)檢查以提高PVT的早起診斷率。

綜上所述，血漿纖維蛋白原升高及血液相對高凝狀態(tài)是肝硬化失代償PVT形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素。對于肝硬化失代償期血漿Fib明顯升高的患者，可及早行影像學(xué)檢查，以早期發(fā)現(xiàn)PVT；對于出血風(fēng)較險(xiǎn)小的肝硬化失代償期患者可行早期預(yù)防性抗凝治療，預(yù)防PVT形成，從而提高肝硬化失代償期患者的生存期并改善生活質(zhì)量。

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編輯/成森