華法林預防瓣膜病伴心房顫動患者血栓栓塞的臨床觀察122例

摘要：目的 觀察華法林對瓣膜病伴心房顫動（房顫）患者關于血栓栓塞發生方面的防范和安全性。方法 將確診為二尖瓣狹窄伴房顫的患者197例分成兩組，分別是華法林抗凝和阿司匹林抗血小板治療組，對兩組的血栓及栓塞的并發癥和出血等相關不良的反應進行觀察。結果 阿斯匹林組和華法林組血栓栓塞年的發生率分別為3.85%、0.55%，兩組相比其差異性十分顯著（P<0.05），其不良的反應分別為皮疹和出血傾向以及消化道反應等。結論 華法林抗凝強度國際標準化比值（INR）2.0～3.0，要比單純阿斯匹林抗血小板用于治療降低瓣膜病伴房顫患者血栓栓塞的發生率有明顯優越性，且安全性好。

關鍵詞：瓣膜疾病；心房顫動；血栓；華法林

二尖瓣狹窄伴心房顫動（房顫），美國心血管內科學教科書中建議：應長期口服抗凝藥治療，使國際標準化比值（INR）約為2.5～3.5。風濕性二尖瓣疾病發生栓塞的風險大于其他任何常見的心臟瓣膜病。二尖瓣狹窄患者體循環栓塞的發生率高達10%～20%。隨年齡增長和并發心房顫動，這種栓塞的危險性增加。我國\"八五\"風濕性心臟病學會（風心?。┱{查報告中估計，我國現有風心病患者最少250萬以上。

1資料與方法

1.1一般資料 2007年6月～2014年5月本院住院經過超聲心動圖的檢查后確診為二尖瓣狹窄并伴有房顫，左心房沒有血栓，沒有抗凝治療禁忌癥，可以定期隨訪者入選為觀察對象。最初選擇抗凝治療224例，其中14例因不能規則服藥，13例因為不能定期得復診，故退出治療觀察的對象。能進行規則抗凝治療并且隨訪至2014年5月共197例，197例中二尖瓣開口面積小于1.0 cm2（重度狹窄）61例，二尖瓣開口的面積為1.0～1.5 cm2（中度狹窄）136例，左心房收縮末期的平均內徑（48±13） mm。所有病例的隨訪內容均用統一的表格進行登記，來記錄開始進行抗凝治療的時間以及相關的關于華法林劑量以及檢查凝血酶原要達到抗凝的目標事件（PT）的日期及INR以及華法林不良反應的發生日期和血栓栓塞的發生以及部位。

1.2分組 入選的所有的病例均隨機分為華法林組122例和阿斯匹林組75例，見表1。

1.3給藥方法 華法林給藥開始劑量為2.5 mg/d，服用華法林藥第4 d開始查INR值，1次/d，連續5d，根據INR調整華法林的劑量，當INR達到預定的目標2.0～3.0的華法林的劑量，作為其維持的量并堅持長期的口服。繼續監測INR值，在第1個月，堅持1次/w的檢查，之后的每月也要進行1次檢查，且檢查的相隔的時間不能太長，一般是不超過2個月，另外，在檢查是如出現出血等不良的反應或血栓栓塞的并發癥發時即查INR，告訴其不能使用影響華法林藥效方面的藥物，且少吃或者不吃含有維生素K多的食物。

1.4療效判定 比較兩組的患者在治療期間的血栓栓塞的發生率以及華法林的不良反應的發生情況。

1.5統計學處理 采用？字2檢驗以及評估兩組在抗凝治療時的基本情況以及均衡性，比較兩組之間療效方面的差異性及其不良反應發生的情況進行評估。

2結果

2.1檢驗兩組病例在抗凝治療前基本構成的均衡性 評估時采用卡方的檢驗，兩組病例的基本構成的差異無顯著性，兩組可比性較高。

2.2兩組病例抗凝治療后血栓栓塞發生率 華法林組發生3例血栓栓塞，年發生率0.55%，阿斯匹林組發生血栓栓塞6例，年發生率3.85%，兩組比較（P<0.05）有顯著性差異。3例血栓的栓塞中2例經頭部CT檢查后確診為腦栓塞，1例經彩色多普勒檢查后發生左肱動脈栓塞。3病例的血栓栓塞都是在大概2個月的時間仍是沒有進行檢查INR時發生，發生栓塞之后及時查INR分別為1.2、1.4、1.4。有14例是因在服藥時出現不規則的現象退出治療觀察病例中，有2例是在抗凝的治療2個多月和6個月時自行的停止了華法林的使用，并且是分別在第5、6d時停藥時出現發腦栓塞的情況。

2.3兩組不良的反應情況 不良反應中96%為出血，出血時80%以上為INR≥3.0。華法林抗凝組出現出血不良反應的年發生率為16%，阿斯匹林組為7%，兩組比較差異有顯著性（P<0.05），華法林組牙齦出血4例，其他的均是皮下出血的現象。阿斯匹林組中牙出現齦以及球結膜出血的現象各有1例，其他的病例均為皮下出血。其中，不良反應為-過性皮疹1例，消化道不良反應3例，均發生于服藥后第1 w，對癥治療后癥狀消失。

3討論

根據Framingham的研究資料，非瓣膜病性心房顫動引起的缺血性腦卒中發生率為對照組的5.6倍，而瓣膜病性心房顫動則達到對照組的17.6倍。對于二尖瓣狹窄患者，一旦出現心房顫動則血栓栓塞的危險性將增加7～18倍。血栓栓塞并發癥多在心房顫動后的早期出現，其中有1/3出現在心房顫動發生后的第1個月內，有2/3出現在心房顫動發生后的1年內。5個主要的臨床試驗薈萃分析結果顯示，華法林抗凝治療可以使非瓣膜病性房顫患者腦卒中的發生率下降68%，死亡率下降33%，復合終點事件的發生率下降48%。而且有血栓栓塞高危因素的患者獲益更明顯。嚴重出血的發生率在安慰劑組、華法林組分別為1.0%、1.3%，差異無統計學意義。

上個世紀80年代末到90年代初，有數個臨床試驗（多數是一級試驗，少數屬于二級的試驗）對比其抗血栓藥以及安慰劑的防治血栓栓塞的效果。在試驗時觀察了二種藥物，分別是抗凝劑華法林和抗血小板藥阿司匹林。結果顯示華法林預防栓塞事件效果遠大于阿斯匹林。在試驗中6500余例的患者中基本為65～80歲，栓塞的事件相對來說危險率下降，華法林為68%（P<0.001），阿司匹林21%（P=0.05），兩者差40%左右。華法林抗凝治療，其嚴重的并發癥為顱內出血或者其他重要出血事件，曾有試驗華法林與安慰劑組相比，分別為1.0%和0.9%；但重要的出血事件中患者大部分在75歲以上，華法林組的出現率高達4.2%增加明顯，阿斯匹林組為1.6%；顱內出血，華法林組和阿斯匹林組分別為1.6%，0.8%。及時觀察在重要出血和栓塞即時的INR值，發現當INR在2.0～3.0，此時出血率為最低，抗栓效果為最佳。目前，INR2.0～3.0是國際公認抗凝方面的合理的指標。高齡的患者應減低INR值（1.6～2.5）。用藥的劑量太大是影響華法林出血的主要因素，對基礎的血壓控制量不是很合理，和同時用多種藥物（已知數十種藥物干擾華法林的代謝）。為此專家建議，應用華法林時應盡量避免可不用的藥物，尤其是非處方藥品。曾經有過建議，降低華法林用量，使ING控制在1.2～1.5，同時合用阿司匹林325 mg/d；但臨床試驗結果顯示，上述方案比規范用華法林（INR2.0～3.0）的血栓栓塞事件增多了3倍余，而嚴重出血事件并未減少，因此減少華法林劑量的方案已被摒棄。

有相關研究指出，在抗凝是治療時是要停止華法林的用藥的，大多的血栓栓塞事件的發生常常是在停藥的第1 w中開始的。本研究也觀察到類似現象。因此，在華法林的抗凝治療中要停藥3 d時，肝素預防血栓的使用是比較重要的。在本觀察中，所發生的血栓栓塞的病例，均發生在INR低于治療的目標之時。而華法林抗凝效果的影響因素還是非常多的，常見的影響因素有：①食物因素，如食用中所含維生素K1的食物過多；②輸新鮮的血液以及血漿也是可以降低其抗凝效果的；③有些藥物如廣譜的抗生素、磺胺藥若長期的使用抑制腸道內的大腸桿菌生長，會導致維生素K2合成不足；④若肝功能不全時，往往會造成合成凝血酶原的障礙以及膽汁分泌的不足，膽道的阻塞會妨礙維生素K2吸收等能相對增加華法林的藥效，造成出血。因此，長期口服華法林抗凝治療，如在某一時間改變飲食譜，或長期聯合使用某些藥物治療中停用或改用其他藥物時，應及時檢查INR，調整華法林劑量。

本觀察結果顯示，華法林抗凝強度在INR2.0～3.0范圍內，能明顯降低瓣膜病伴房顫患者血栓栓塞的發生率，雖然有一定的出血不良反應，但無1例發生嚴重出血，其安全性好。

參考文獻：

[1]Braunwald E.心臟病學.陳灝珠，主譯[M].北京：人民衛生出版社，2000：1662～1665.

[2]馬依彤，馬長生.心臟瓣膜病-現代治療策略[M].北京：人民衛生出版社，2006：27.

[3]金有豫.藥理學[M].第5版.北京：人民衛生出版社，2001：236～237.

[4]馬依彤，馬長生.心臟瓣膜病一現代治療策略[J].中華心血管病雜志，2006：27.

[5]蔣文平，朱俊，戚文航.如何對待心房顫動[J].中華心血管病雜志，2005，31（7）：484～485.

編輯/孫杰