TRPC6在心臟疾病研究

摘要：瞬時受體電位陽離子通道6（transient receptor potential channel 6）是一種非選擇性的鈣離子通道，在腎、心臟等多個器官均有表達，被認為以鈣庫操縱性鈣離子通道（SOC）、受體操縱性鈣離子通道（ROC）、牽張敏感性鈣通道（SAC）形式發揮作用，在細胞信號轉導中起著重要作用。TRPC6過量表達或基因突變可引起細胞內鈣離子信號通路異常，使得大量鈣離子內流，導致心臟等各種病理生理過程的變化。

關鍵詞：瞬時受體電位通道6；心臟

1 TRPC6的結構與功能

TRPC通道為細胞感受器，是一類非選擇性的鈣離子通道[1]，包括TRPC1-7。根據其功能結構的相似度和相近性，分為4個亞類：TRPC1、TRPC2、TRPC4/TRPC5、TRPC3/TRPC6/TRPC 7[2]。人類TRPC6基因定位于常染色體11q21222，共有13個外顯子[3-4]。其表達產物TRPC6突變會影響其功能，通常TRPC6 突變有6 種，分別為N143S，P112Q，E897K，R875C，S270T，K874X[3，6-7]，均可導致氨基酸置換。對TRPC6位點定向突變的研究表明[5]，小孔區域的表達異常會出現一種負性優勢作用，即在同一個同源或異源的四聚體通道中，只要有一個TRPC蛋白產生突變，就會使整個通道受到影響，甚至導致TRPC6通道的完全失活[8]。

2 TRPC6致肥厚性心肌病的可能機制

TRPC6 分子表達的變化可使心肌細胞內鈣濃度增高，心肌肥厚過程的鈣離子濃度改變成為誘發心肌肥厚的重要機制之一。Onohara 等[9]在體外通過血管緊張素Ⅱ誘導的新生大鼠心肌細胞肥大模型，通過PLC介導的DAG的生成增多有直接的激活作用導致TRPC3/TRPC6表達均顯著上調，而敲除TRPC3或TRPC6基因中的任何一個，都會明顯抑制AngⅡ誘導的新生大鼠心肌細胞肥大效應。TRPC3與TRPC6均可直接受DAG的激活開放，TRPC3與TRPC6之間有協同關系。Kuwahara 等[10]發現，促進心肌細胞肥大的效應是由TRPC介導的Ca2+-NFAT信號通路所完成的。TRPC6表達的程度與心肌細胞肥大密切相關，在Ca2+通道被持續激活后，小鼠的心肌細胞膜的TRPC6表達量會明顯增加；同時發現在人類心力衰竭的心肌細胞中，TRPC6 亦出現了類似的過表達。Chu等[11]將初生小鼠心肌細胞在輕度缺氧（10%O2）環境下培養，證實低氧誘導因子HIF-1α 被上調，進而激活TRPC6 通道，導致胞外鈣內流增加胞內鈣離子，進而激活了NFAT信號通路，而使心肌細胞重建引起心肌肥厚[12]。心臟血管的內穩態是通過心肌細胞分泌腦鈉肽（brain natriuretic peptides，BNP）和心鈉肽（atrial natriuretic peptides，ANP）來進行調節的[13-14]，二者受體為鳥苷環化酶-A（GC-A）。ANP/BNP通過消除多種心肌肥大前信號途徑，包括鈣調磷酸酶-NFAT來發揮抗心肌肥厚功能。而ANP/BNP對肥大前信號的遏制，是通過促進蛋白激酶G對TRPC6蛋白69位蘇氨酸磷酸化，進而抑制NFAT 以及鈣離子流入細胞來實現的。Kinoshita 等整合了TRPC6 突變體T69A（TRPC6 第69位蘇氨酸被丙氨酸替代）的小鼠心肌細胞，結果ANP 對鈣調磷酸酶-NFAT 途徑及鈣離子流入的抑制作用幾乎消失。同時證實，GC-A敲除的小鼠心肌細胞中TRPC6 表達增強，鈣調磷酸酶-NFAT 途徑被激活，鈣離子流入增強，而進一步對GC-A 敲除的小鼠注射20 mg/kg/d TRPC6通道的封閉物3，5-二三氟甲基吡唑，連續4 w，結果顯著抑制了心肌肥厚的癥狀。

3 結論

TRPC6 在體內多個器官或系統基因突變致其蛋白表達和分布異常可以導致多種疾病的發生；TRPC6表達上調可使心肌細胞內鈣濃度增高，成為導致心肌肥厚的重要機制之一。抑制TRPC6通道表達可使細胞內鈣濃度降低，可參與調節血管張力、內皮通透性、血管重構；減輕平滑肌收縮、肥大、增殖；動脈明顯擴張，內徑增大，因此TRPC6通道對動脈血管張力具有重要的調節作用。故 TRPC6是抗肥厚效應的的一個靶點，TRPC6 的阻滯劑有可能成為新一代治療血管增生和血管狹窄病變、抗心衰的鈣通道阻滯劑。

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編輯/張燕