微衛星狀態與散發型結直腸癌關系的研究進展

摘要：散發型結直腸癌（SCRC）為消化系統常見腫瘤，在惡性腫瘤的發病率及死亡率中均占有重要地位。與SCRC發生、發展及轉歸相關基因的研究是目前SCRC研究的熱點，而其中微衛星（MS）狀態與SCRC的相關性的研究為SCRC的診療帶來了新思路。

關鍵詞：SCRC；MS

SCRC以大便性狀及排便習慣改變為主要臨床表現，患者通常重視不夠；以致就診時早期病例較少。雖然近年來手術治療技術不斷改進完善，西妥昔單抗（愛必妥）等靶向治療藥物的深入推廣，但SCRC的治療效果及預后仍有待進一步提高。MS與SCRC的研究尤為研究者們重視，并且涉及到MS與SCRC臨床病理、以及其它致病因素之間的相關性等眾多領域。

1 MS狀態與SCRC臨床病理特征的聯系

1.1 MS狀態與SCRC臨床特征的聯系 Ⅱ期結腸癌患者以5氟尿嘧啶（5-Fu）為基礎的術后輔助化療仍未達到一致共識，相關危險因素一般為術前是否梗阻、穿孔，腫瘤病理類型及分化程度，脈管瘤栓，術后病理檢查的淋巴結數目，切除腫瘤的分子生物學檢測，病人的意愿等；在上述危險因素中關于MS狀態檢測反映化療的必要性及療效的研究較多，而且普遍認為MSI者較MS者輔助化療獲益小但患者預后較好。

Thomas ML等研究不同性別、腫瘤部位、腫瘤病理學特征、不同MS狀態對于Ⅲ期患者因化療而獲得的生存獲益是否具有統計學差異時發現，進行以5-Fu為基礎的聯合化療的療效在上述實驗因素中分析得出無統計學差異的結論，故此研究推論不應以MS狀態而排除患者進行聯合化療獲益的可能。

生物治療因其獨特治療優點成為繼手術、放療、化療后第四大惡性腫瘤的治療手段而成為目前腫瘤治療研究中的熱點，Xiao Y等發現MSI患者PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、IDO表達明顯高于MSS患者，而這些蛋白的高表達有利形成一個避免免疫破壞（由浸潤性免疫細胞引起的）的免疫抑制微環境；此研究由此推論MS狀態的檢測可為結直腸癌患者生物治療提供新的思路。

1.2 MS狀態與SCRC病理特征的聯系 病理組織學級別對于腫瘤生物學行為、治療療效及預后等方面具有重要的參考價值，Barresi V等[1]發現在MSS患者中高級別腺癌患者的生存顯著短于低級腺癌患者，此研究進而推論在SCRC腺癌的病例組織學分級時有必要將MS狀態納入其中。

腫瘤出芽為光鏡下可觀察到的散在分布于腫瘤浸潤前沿間質內的呈未分化狀態的單個腫瘤細胞或小灶狀腫瘤細胞群，Zlobec L等發現在生存時間的多因素分析中腫瘤出芽與KRAS、BRAF、MGMT、CIMP無明顯相關性，但與MSI狀態卻存在相關性且具有統計學意義。

2 MS狀態與SCRC其他致病因素的聯系

2.1 MS狀態與BRAF基因的聯系 BRAF基因編碼的絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶參與了細胞的增殖、分化、凋亡等眾多過程，在Ooki A等在Ⅲ期患者聯合檢測MS狀態與BRAF基因突變狀態對療效和預后影響的研究中發現：MSI/BRAF野生型的患者不能從5-Fu單藥化療獲益，但預后較好；MSS/BRAF野生型的ⅢA期患者5-Fu單藥化療獲益且預后較好；而在MSS/BRAF野生型的ⅢB、C期和MSS/BRAF突變型的Ⅲ期患者不能從5-Fu單藥化療獲益。在Tran B等在Ⅳ期患者聯合檢測MS狀態和BRAF基因突變狀態對患者預后影響的研究中發現：BRAF基因野生型組在生存時間方面，MSI患者顯著短于MSS患者并具有統計學意義，而在BRAF基因突變型組中無明顯差異。此兩項研究表明聯合檢測MS狀態與BRAF基因突變狀態可能為不同分期患者提供更精確的療效及預后分層的依據。但在Lochhead P等進行的聯合檢測MS狀態與BRAF基因突變狀態對預后影響的研究中發現四組病人多因素分析中的疾病相關死亡風險存在統計學差異，但沒有進一步證據表明基于MS狀態的不同BRAF突變狀態對預后的差異性。

2.2 MS狀態與Wnt信號通路的聯系 Wnt信號通路參與了多細胞生物體細胞分化、器官發生過程，在腫瘤的發生、發展中亦有重要作用，在Rawson JB等進行的包含1232例患者的多中心研究中發現：Wnt5a甲基化表型與MS狀態存在明顯的相關性，說明MS狀態亦可能參與Wnt通路的腫瘤發生發展過程。

2.3 MS狀態與DUSP4的聯系 MAPK級聯激活是多種信號通路的中心，在許多細胞增殖相關的通路中有關鍵作用，故在惡性腫瘤的發生、發展過程中有重要意義；MAPK磷酸酶DUSP4作為MAPK通路細胞增殖的重要調控因子在SCRC患者中的表達存在差異，Groschl B等研究發現在MSI患者中DUSP4過表達并引起增強的細胞增殖。

2.4 MS狀態與CD133的聯系 腫瘤干細胞對腫瘤的存活、增殖、轉移及復發有著重要作用，CD133為干細胞獨特的標志蛋白；在Park JJ等[2]的研究發現MSS患者高水平的CD133表達較MSI患者更常見；進而推斷CD133的差異性表達可能與MS狀態存在關聯。

3不同地域患者MS狀態的差異性

雖然目前大多數關于MS狀態的研究表明MSI型SCRC患者約占總數的12%，但在某些特定地區卻存在明顯不一樣的比率。

伊朗東北部地區為胃腸道惡性腫瘤的高發區，Moghbeli M等[3]在67例患者有關MS狀態的研究中發現：MSI-H者為18例，MSI-L者為11例，剩余者為MSS，故呈現MSI狀態的患者比率高達43.7%，遠高于上述比率；Vlaykova T等在保加利亞進行的包含126例患者的MS態與臨床病理相關性研究中發現呈現為MSI患者為36例（28.6%），雖然沒有伊朗東北部地區那么高的比率但仍高于12%；而南京中醫藥大學第三附屬醫院Wang XF等進行相類似的研究中，入組病人為134例，呈現為MSI患者為26例（19.4%），比率亦較高。

4結論

現有關于MS狀態與SCRC的研究揭示了該疾病的一些重要生物學特征，如腫瘤原發部位、病理類型、預后等，為認識該疾病提供了新的參考，為進一步完善腫瘤的多學科、個體化治療提供了新思路。但更深入細致地探討其具體機制的研究還需進行下去。如MSI患者原發腫瘤位于右半結腸者較多，其是否存在某種特殊的蛋白或其他因子而使右半結腸發生腫瘤的易感性增高；關于MS狀態與化療療效相關性的研究中，不同MS狀態導致藥物療效差異性的產生和腫瘤原發性耐藥及繼發性耐藥有何異同點；MS狀態與SCRC其他發生、發展致病因素的相關性是通過何種具體基因、蛋白。不同地區的MS狀態的差異性表明不同人群癌變過程可能存在一些特有機制，提示有進行進一步分子流行病學研究的必要性。

參考文獻：

[1]Barresi V，Bonetti R.Should the grading of colorectal adenocarcinoma include microsatellite instability status？[J].Hum pathol.2015 Jul；46（7）：1063.

[2]Park JJ，Kwon JH，Oh SH et al.Differential expression of CD133 based on microsatellite instability status in human colorectal cancer[J].Mol Carcinog， 2014 Feb；53 Suppl 1：E1-10.

[3]Moghbeli M， Moaven O，Dadkhah E et al.High frequency of microsatellite instability in sporadic colorectal cancer in Iran[J].Genet Mol Res，2011 Dec 14；10（4）：3520-3529.

編輯/丁一