認知障礙共病的發(fā)病機制

隨著社會不斷發(fā)展，人們生活質(zhì)量提高的同時，壽命亦較前延長。2013年，我國老年人口數(shù)量已突破2億人，老齡化水平達到14.8%，遠高于國際社會老齡化標準，到2020年我國60歲以上老年人口將達2.4億。研究發(fā)現(xiàn)，年齡越大，認知障礙的患病風險越大，癡呆患病率有逐漸增加的趨勢，嚴重影響老年人的健康和生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重負擔[1]。

認知障礙（CI）即不同原因損害了包括記憶、計算、時空間定向、執(zhí)行功能、語言理解等一個或多個認知域，導致患者出現(xiàn)記憶困難、計算下降、不能理財、不知自己所處何方等臨床表現(xiàn)。輕度認知障礙（MCI）和癡呆是認知障礙的不同階段。目前普遍認為輕度認知障礙是介于認知正常和癡呆的過渡狀態(tài)，而癡呆是認知障礙最嚴重階段。研究顯示，輕度認知障礙患者是癡呆高危人群，約一半患者在5年內(nèi)發(fā)展為癡呆。

老年人同時是多種疾病的高發(fā)人群，共病狀況日益受到關(guān)注。共病是指同一個體存在或發(fā)生兩種或兩種以上的疾病，并且每種疾病的診斷都符合該病診斷標準，為診斷明確的疾病[2]。臨床上多種疾病可引起認知障礙，如高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、高脂血癥、腦白質(zhì)變性、腦卒中等。

合并這些共病的MCI患者即是癡呆高危人群。由于癡呆具有進行性發(fā)展且病程不可逆的特點，目前對癡呆尚無特異性治療方法[3]，因此對癡呆高危人群進行早期篩查和干預是關(guān)鍵。下面分別對這些共病引起認知障礙的可能發(fā)病機制進行綜述。

1 高血壓

高血壓可通過一些機制導致血管相關(guān)的認知能力下降：①血壓負荷作用于腦小血管，導致小血管發(fā)生玻璃樣變及管腔狹窄等病理改變，至血管分支終末分布區(qū)的腦白質(zhì)缺血缺氧，破壞了神經(jīng)纖維致密性及髓鞘完整性，造成額葉-皮質(zhì)下功能環(huán)路受損，引起認知功能下降；②老年人的腦血管延長迂曲，高血壓加重了腦血管病變，造成腦循環(huán)阻力增加、大腦重要記憶功能區(qū)血流灌注不足，導致認知功能障礙[4]；③與血壓正常者相比，高血壓患者全腦體積及海馬體積均減小，分別為930vs.887cm3、567vs.539cm3，引起神經(jīng)退行性病變，導致認知功能下降；④高血壓可減少大腦皮質(zhì)毛細血管數(shù)量，使其基底膜增厚、纖維化，導致靜息腦血流量、腦血管儲備功能及腦循環(huán)調(diào)節(jié)機制降低，進而引起腦血管功能障礙，發(fā)生認知障礙；⑤高血壓通過氧化應(yīng)激機制，激活大腦毛細血管內(nèi)皮細胞上RAGE受體通路，進而導致大腦皮質(zhì)及海馬淀粉樣蛋白沉積，引起認知功能下降。

2 糖尿病

糖尿病與AD關(guān)系密切，有學者認為AD是一種神經(jīng)內(nèi)分泌疾病，具有胰島素下降及胰島素抵抗的特點，故稱為3型糖尿病。糖尿病患者多存在不同程度認知障礙：①糖尿病可導致腦血管改變，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導致大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)電生理等方面發(fā)生病理改變，進而引起認知功能損害[5]；②糖尿病可以誘導神經(jīng)膠質(zhì)細胞谷氨酰胺循環(huán)出現(xiàn)異常，導致神經(jīng)元機能障礙和細胞凋亡，干擾大腦功能，造成認知功能損害[6]；③糖尿病患者體內(nèi)的糖基化終末產(chǎn)物水平過高會導致腦血管內(nèi)皮損傷，進而引起腦組織缺血，一些腦區(qū)對葡萄糖濃度變化非常敏感，尤其是海馬[7]；④糖尿病能影響腦血管自動調(diào)節(jié)功能，導致反復發(fā)生無癥狀梗死和繼發(fā)于微血管病變的腔隙性梗死，最終增高認知損害的發(fā)生率[8]。

3 動脈粥樣硬化

動脈硬化是一種慢性炎性反應(yīng)過程，內(nèi)中膜增厚是動脈硬化早期階段，而動脈斑塊形成則是動脈硬化晚期階段。頸動脈是全身動脈系統(tǒng)的重要部分，該部位粥樣硬化程度可作為全身血管的一個窗口。國外學者通過尸檢發(fā)現(xiàn)，AD患者Willis環(huán)血管動脈硬化程度較同年齡段正常人更重，提示動脈硬化與認知障礙相關(guān)[9]。其導致認知功能下降的確切機制尚不完全清楚，可能與以下因素有關(guān)：①頸動脈斑塊釋放微栓子，阻塞供應(yīng)腦深部灰質(zhì)和白質(zhì)的穿支小動脈，導致腔隙性腦梗塞或腦白質(zhì)病變，引起認知下降；②頸動脈粥樣硬化斑塊導致血管狹窄，影響大腦相應(yīng)供血區(qū)慢性缺血缺氧，加重認知障礙。

4 高脂血癥

有學者通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，AD大鼠模型血糖血脂水平均升高，相反，高脂血癥患者亦可引起認知功能障礙。血液中甘油三酯、總膽固醇及低密度脂蛋白含量升高，可促進動脈粥樣硬化形成，相反，高密度脂蛋白可以防止大腦淀粉樣蛋白的集聚，并可防止神經(jīng)退行性過程的炎癥反應(yīng)。在動物實驗中，通過給大鼠喂養(yǎng)含有大量膽固醇、豬油和膽酸鈉等使血脂升高的飼料，建立動脈粥樣硬化模型，結(jié)果顯示，大鼠胸主動脈內(nèi)膜下出現(xiàn)炎細胞浸潤、平滑肌細胞增生及泡沫樣細胞，彈力纖維發(fā)生變形、斷裂和崩解，中膜萎縮，為典型動脈粥樣硬化病理改變。此外，載脂蛋白E作為一種抗氧化劑，通過減少炎癥反應(yīng)、防止脂質(zhì)過氧化減少神經(jīng)損傷，但其神經(jīng)保護作用是高度特異的等位基因：載脂蛋白E3（ApoE3）等位基因可促進神經(jīng)修復過程，而ApoE4則具有相反作用，同時，ApoE4攜帶者tau蛋白數(shù)量較非攜帶者多。研究發(fā)現(xiàn)，認知正常組、MCI組和AD組，其腦血流灌注逐漸減少，且處于同一認知水平的患者，ApoE4攜帶者較非攜帶者的腦血流灌注更低，故ApoE4可加快認知功能的下降及疾病進展。

5 腦白質(zhì)變性

腦深部白質(zhì)主要由眾多小穿通動脈供血，側(cè)支循環(huán)少，各種原因引起小穿通動脈病變，導致慢性腦血流低灌注，主要病理學改變?yōu)榘踪|(zhì)脫髓鞘、軸突破壞和膠質(zhì)細胞增生等，核磁T2加權(quán)像及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列像上表現(xiàn)為腦室周圍或皮質(zhì)下斑片狀或融合高信號，以腦室周圍白質(zhì)變性最常見；擴散張量成像可顯示白質(zhì)纖維束的正常走形和推擠、中斷等病理改變，腦白質(zhì)變性負荷越重，纖維束損害越廣泛。不同部位腦白質(zhì)變性引起認知障礙的機制不盡相同。①腦室周圍腦白質(zhì)集中了大量纖維，這些纖維結(jié)構(gòu)聯(lián)系著大腦半球的不同部位，整合不同腦區(qū)間的信息并維持正常認知功能，此處白質(zhì)變性使這些纖維聯(lián)絡(luò)減緩或中斷，進而影響認知功能；②皮質(zhì)下腦白質(zhì)有特定的認知功能依賴性腦區(qū)，此處白質(zhì)病變可損害U型纖維，多引起單認知域損害，但彌散性皮質(zhì)下腦白質(zhì)變性亦可影響多認知域；③腦白質(zhì)變性可減少大腦皮質(zhì)體積，進而影響認知功能，雖然此過程緩慢而隱秘，但病變范圍越廣泛，對認知功能的影響越大。

6 腦卒中

認知功能障礙是腦卒中后常見的并發(fā)癥。①腦卒中后直接損害或局部腦血流量降低，導致腦組織缺血、缺氧，葡萄糖利用減少、神經(jīng)細胞變性、神經(jīng)元缺失、神經(jīng)功能退化等，影響了認知功能的機構(gòu)基礎(chǔ)；②研究顯示，阿爾茨海默病、輕度認知功能障礙及帕金森病等均可出現(xiàn)腦默認網(wǎng)絡(luò)（DMN）損害，提示DMN在認知障礙的發(fā)生中可能發(fā)揮重要作用。DMN主要功能涉及感受外界環(huán)境刺激、回顧過去經(jīng)驗并對未來做出準備以及情景記憶處理等認知功能。腦梗塞后DMN損害較認知障礙出現(xiàn)早，提示DMN可能是引起認知損害的始動因素；③腦卒中后破壞了血腦屏障，使血液中的物質(zhì)（纖溶酶或其他蛋白酶、致病物質(zhì)等）通過腦小血管壁滲透到腦組織，導致神經(jīng)元損傷，增加認知障礙的發(fā)生率。

綜上所述，我們我們對血管危險因素、缺血及炎癥對認知功能的損害進行了深入研究，而用于治療這些共病的藥物也可以成為認知功能的保護因素或危險因素，因此，共病的存在使認知障礙的治療更復雜，了解認知障礙與共病之間的相互作用可以為治療認知障礙提供更好的方法，甚至可以預防癡呆。

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編輯/金昊天