立體定向放療在乳腺癌腦轉移瘤中的系統評價

摘要：目的 應用系統評價方法評價立體定向放療在乳腺癌腦轉移瘤中的療效和安全性。方法 檢索PubMed、MEDILINE，EMBASE and Cochrane圖書館以及中國生物醫學文獻數據庫等數據庫，納入接受單獨立體定向放療治療（SRS）對比SRS聯合全腦放療（WBRT）的乳腺癌腦轉移的隨機對照試驗或隊列對照研究，檢索日期截止至2014年6月。以Cochrane系統評價方法評價納入研究，提取有效數據后使用RevMan 5.2軟件對總生存期、局部控制生存期進行meta分析。結果 共納入2個回顧性隊列研究，包括103例患者，meta分析結果顯示SRS對比SRS聯合WBRT在總生存期（HR=0.85，95%CI[0.56，1.29]，P=0.44），局部控制生存期（HR=1.25，95%CI[0.82，1.90]，P=0.30）方面均無明顯差別。結論 目前證據表明單獨SRS對比SRS聯合WBRT在乳腺癌腦轉移患者中并無明顯的生存差別，但在不良反應和局部緩解率方面尚不清楚，需要更多高質量隨機對照試驗進一步證實。

關鍵詞：乳腺癌；腦轉移瘤；立體定向放療；全腦轉移瘤

Abstract：Objective The role of stereotactic radiosurgery （SRS）has became an effective treatment for patients of metastases from breast cancer.Methods Electronic（PubMed， MEDILINE，EMBASE and Cochrane library databases）was conducted throughout June 2014 to identify trails for patients underwent SRS alone or in combination with WBRT for newly diagnosed of brain metastases from breast cancer . The Cochrane Collaboration Review Manage 5.2 statistical software was used for this meta-analysis.Results A total of two retrospective cohort including 103 patients. No significant difference both in overall survival（OS） （HR=0.85，95%CI[0.56，1.29]，p=0.44）and local control（LC） time （HR=1.25，95%CI[0.82，1.90]，p=0.30）between these two therapies was observed . Conclusion Our finding suggest both SRS and SRS plus WBRT can be selected for newly diagnosed brain metastases patients for breast cancer .But in term of adverse reactions and long-term effects is not clear，the need for more high quality randomized controlled trails confirmed.

Key words：Breast cancer；Brain metastases；Stereotactic radiotherapy and whole brain metastatic tumor

乳腺癌是除肺癌之外最常見的腦轉移瘤原發病灶，占全部腦轉移瘤的大約10%～20%[1]。目前，立體定向放療（SRS）、全腦放療（WBRT）和手術是腦轉移瘤，局部治療和全身治療可改善顱內的腫瘤控制率。其中，全腦放療仍舊被認為是非手術治療的主要手段[1，2]。由于全腦放療后均引起較大的毒性反應，例如急性灶周水腫，瘤內遲發型出血或壞死等放射并發癥，SRS以較小的毒性和較短的治療周期逐漸成為一種重要的治療手段。普遍看來，單獨SRS治療僅運用于治療顱內病灶較少（<4個）和瘤體較小（<3cm）的病例，對于小于4個轉移瘤的病例SRS能達到84%～90%的局部控制率[3]。但在乳腺癌腦轉移病例中，并無明顯證據表明SRS聯合WBRT能比單獨SRS有更好的臨床獲益，因此有必要對于這兩種治療策略進行系統評價。同時對于SRS在乳腺癌腦轉移這一特殊群體中的治療進行一個總結和回顧性分析。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 隨機對照試驗、半隨機對照試驗或隊列研究。

1.1.2研究對象 納入經CT或MRI或其他影像學確診為腦轉移瘤患者，且原發病灶僅來自乳腺癌。

1.1.3干預措施 SRS與SRS聯合WBRT比較（劑量和療程不限）。

1.1.4結局指標 主要指標：總生存期、中位生存期，局部控制生存期，局部控制率；次要指標：不良反應，生活質量；

1.2檢索策略 檢索PubMed、MEDILINE，EMBASE and Conhr

ane圖書館以及中國生物醫學文獻數據庫等數據庫，檢索詞為乳腺癌腦轉移，立體定向放療/伽馬刀，stereotactic radiosurgery/gamma knife surgery， breast cancer/carcinoma， brain/cerebral/intracranial metastases。

1.3文獻篩選和資料提取 由2名評價員單獨完成篩選，意見不一致時討論解決或提交第三方咨詢解決。初步篩選合格的文獻由評價員共同提取文獻題目，病例數，轉移瘤數量及體積，局部控制情況等基線資料，以及上訴研究指標。質量評價參照QUOROM聲明，分別獨立評價隨機分配方法、隱蔽分組、盲法。

1.4統計分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.2統計軟件進行meta分析。采用風險比（hazard ratio，HR）作為對連續變量（如生存曲線、無進展生存時間曲線）的統計效應量。采用χ2檢驗來分析各個研究間的異質性。以P<0.1為顯著性水準，異質性大小以I2值。采用固定效應模型進行數據分析，當存在明顯異質性時則采用隨機效應模型分析。數據統計學處理采用RevMan5.2進行。

2 結果

2.1文獻檢索結果 最初檢索到可能符合納入標準的文獻一共264例，通過閱讀摘要排除綜述、個案報道、動物實驗，共有57篇文獻入選。在經過閱讀全文，共篩選出14篇，其中僅分析SRS的臨床研究有12篇，具體數據見表1。最終僅2篇SRS與SRS聯合WBRT的回顧性隊列研究符合[4，5]。同時列出12篇以SRS為基礎的乳腺癌腦轉移臨床試驗統計數據（表2）。

2.2納入文獻的基本特征 納入的2個研究均為英文文獻共包含118例患者，全部為針對腦轉移瘤初次治療病例。各研究的一般資料見表2。兩篇文獻均采用KPS評分，大部分研究病例的KPS評分均在70分以上，腦轉移瘤數量在4個以下，轉移瘤體積在3cm以下。同時兩篇文獻報道了SRS與SRS+WBRT在乳腺癌腦轉移患者中的遠期效果，包括生存曲線，局部控制生存曲線，中位生存期，兩者均得出兩種治療方案的總生存期和局部控制生存期無明顯差別。文獻中均未提到近期局部控制情況，臨床反應率，均未對毒性反應采用定量分析。Norbert K[5]等在基線資料中列出了不同免疫組化分型的患者比例。

2.3統計分析[CI，HR] 兩個研究均報道了生存曲線和局部控制生存曲線，結合中位生存時間和局部控制生存時間，采用固定效應模型進行meta分析。合并HR結果顯示，SRS+WBRT的總生存時間和局部控制生存時間分別為單獨SRS治療0.8倍（HR=0.85，95%CI[0.56，1.29]，P=0.44，圖1）、1.2倍（HR=1.25，95%CI[0.82，1.90]，P=0.30，圖2）。兩個結果均得出無明顯統計學差別。

3 討論

乳腺癌腦轉移是一類較為特殊的腦轉移瘤。與其他如結腸癌、肺癌、惡性黑色素瘤對比，乳腺癌腦轉移瘤進展較緩，在經過局部治療如放療、手術后往往能取得較長的生存期，2年生存率能達到25%[6，7]。在初診時發現腦轉移的概率較低，出現腦轉移距離初診的間隔時間也較長，中位時間約34個月。因此在惡性腫瘤腦轉移患者中，原發于乳腺是被視為對生存有利的因素[8]。與乳腺癌腦轉移瘤的出現往往伴隨著很多不良預后因素，例如年紀較輕、雌孕激素受體陰性、全身其他遠處轉移瘤[9]。近年來，立體定向引導高精度的放療照射由于它的低風險和微創傷，已經逐漸在腦轉移患者中獲得一定的成效[10-12]。SRS可以與其他治療手段一起，或是單獨作為局部控制主要手段，其優點還體現在可以同時處理多個病灶，以及作為局部病灶復發和轉移病灶的解救性治療。但由于目前針對SRS對乳腺癌腦轉移的研究資料較少，缺乏大型臨床隨機對照試驗，此類亞群患者的治療療效和遠期預后仍不清楚。通過收集已發表的文獻，對現有關于SRS治療在乳腺癌腦轉移做一系統評價。

3.1 SRS對比SRS聯合WBRT 目前已有大型III期臨床試驗RTOG 9508對比了SRS聯合或不聯合WBRT針對所有腦轉移瘤群體的研究，其中位生存時間為6.5個月vs 8.0個月，但這不能完全代表僅在研究中占10%病例的乳腺癌患者[13]。本研究僅入組的兩例文獻中關于SRS聯合或不聯合WBRT對乳腺癌腦轉移的預后影響存在差異，Norbert K等認為不論是總生存時間還是局部無進展生存時間，兩種治療方案均無明顯差異（P=0.20，P=0.75），而Stephanie E則得出單獨SRS比起聯合組反而能獲得更多的局部控制時間（6.5個月vs 4個月，P=0.036）。但通過合并數據后發現，兩種指標并無明顯差異。是否可以提示，全腦放療作為乳腺癌腦轉移瘤患者的必需治療的地位仍需進一步研究。

3.2腦轉移瘤主要的預后評估體系有兩種，一個是RTOG RPA分級，另一個是Sperduto等制定出的修訂版的預后評估量表（GPA）。但這兩種量表均未將原發病灶的病理類型列入預后指標，無法完全代表乳腺癌腦轉移患者的生存預后因素。

SRS治療基礎上各研究得出的與總生存時間預后的較好的因素有：KPS評分高，年齡小，顱內轉移瘤個數少，轉移瘤體積小，接受了系統全身化療，HER2陽性表達，顱外病灶控制好，根據Kyung I[14]等將各免疫組化分子分型分組比較，三陰型乳腺癌是明顯的危險因素（P=0.027）。而Jerry J [15] 等分別比較了SRS作為放療后或術后、術前輔助，或解救性，或單獨治療手段的總體OS差別不明顯，僅合并有手術的分組具有較高的生存獲益。同時還比較了轉移瘤病灶>3個、2～3個、1個的3組別之間的OS關系，其中位生存時間分別為5.9個月、14.5個月、16.9個月，P<0.01。也有分析認為SRS之前的WBRT對生存時間的縮短有重要影響（HR=0.67，P=0.023）[16，17]。

影響局部控制時間的預后的危險因素有：KPS評分較低，RPA分級較高，顱內病灶數量較多，腦膜種植，未聯合WBRT、局部病灶體積大，照射劑量較小，ER陽性表達，Moses [18]等提出HER2+的病例在SRS治療后的PFS時間明顯短于陰性組（7個月vs 11個月），因此HER2+往往接受了更多的解救性SRS或WBRT治療，以至于出現最終的OS大于HER2-組（P=0.053）。

Seung W[19]等指出與腦部病灶死亡相關的危險因素除了KPS評分之外還有轉移瘤病灶較多、腦膜種植相關，Sharad G[17]等指出出現神經功能癥狀是腦相關死亡的1個顯著性危險因素。

4 結論

乳腺癌腦轉移是有別于其他腦轉移的一類特殊類型，HER2受體表達狀態、是否為三陰型、局部病灶體積以及全身系統化療是乳腺癌患者特有的關于預后的因素，而SRS是否聯合WBRT治療乳腺癌腦轉移對患者的生存和局部控制影響不大，而單獨SRS可以避免WBRT帶來的放射性損傷和毒副作用，因此可以推論，WBRT在乳腺癌腦轉移瘤患者中是否為必要的治療手段仍需進一步研究。由于本研究納入文獻較少，需更多隨機對照試驗來進一步證實。

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編輯/蔡睿琳