2型糖尿病肥胖患者的臨床研究進(jìn)展

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）最新數(shù)據(jù)顯示，2014年全世界有3.87億糖尿病患者。其中，在高收入國(guó)家中2型糖尿病占85%～95%；在中等收入和低收入國(guó)家可能更高。預(yù)計(jì)到2035年，糖尿病患病人數(shù)將增長(zhǎng)55%，達(dá)到6億[1]。近年來(lái)，我國(guó)糖尿病患者的數(shù)量呈井噴式增長(zhǎng)，據(jù)2010年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布的結(jié)果顯示，我國(guó)成年人糖尿病的患病率為9.7%，前期患病率高達(dá)15.5%[2]。目前為止，我國(guó)成年糖尿病患者9240萬(wàn)[3]，危害嚴(yán)重。肥胖是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是由于能量攝入與能量消耗失衡導(dǎo)致的體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)多堆積，已經(jīng)成為一個(gè)世界范圍的問(wèn)題，以至于世界衛(wèi)生組織把這蔓延之勢(shì)的現(xiàn)象命名為\"全球性肥胖癥\"（globesity）[4]。糖尿病合并肥胖已成為我國(guó)慢性病管理的重要疾病之一，現(xiàn)就糖尿病合并肥胖加以綜述，為進(jìn)一步研究提供科學(xué)依據(jù)。

1 關(guān)注2型糖尿病患者體質(zhì)指數(shù)

我國(guó)以體質(zhì)指數(shù)（bodymassindex，BMI）作為判定超重與肥胖的簡(jiǎn)易指標(biāo)，BMI在24.0～27.9 kg/m2之間為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。糖尿病患者隨BMI的升高逐漸升高，肥胖成為2型糖尿病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。臨床常見(jiàn)的肥胖根據(jù)腹部脂肪堆積部位，可分為內(nèi)臟型肥胖和皮下型肥胖，前者多以中年男性為主，后者則以中年女性以及未成年人居多[5]。2型糖尿病肥胖患者逐漸成為糖尿病在病理、生理的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的主要研究方向。

2 2型糖尿病肥胖患者的病生理改變與相關(guān)疾病

2.1胰島素抵抗（IR） 糖尿病狀態(tài)下普遍存在胰島素抵抗[6]，研究認(rèn)為腹內(nèi)脂肪增加是胰島素抵抗的主要原因，而隨著過(guò)多途徑導(dǎo)致胰島素抵抗。當(dāng)脂質(zhì)沉積于胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致葡萄糖刺激胰島素分泌減少，引起胰島細(xì)胞脂性凋亡，胰島功能下降，導(dǎo)致胰島素抵抗。導(dǎo)致胰島素抵抗的因素很多，研究發(fā)現(xiàn)尤以腹型肥胖更易發(fā)生胰島素抵抗；內(nèi)臟型肥胖相對(duì)于皮下型肥胖者更容易合并胰島素抵抗。項(xiàng)坤三等[7]通過(guò)對(duì)中國(guó)肥胖者的研究，證實(shí)肥胖患者存在高胰島素血癥及胰島素敏感性下降，而隨著體重的減輕，胰島素的敏感性可以得到提高。

2.2高尿酸血癥（HUA） 2型糖尿病肥胖患者容易合并碳水化合物、蛋白、脂肪等多種物質(zhì)的代謝紊亂，尿酸是嘌呤的代謝產(chǎn)物，嘌呤代謝異?？梢砸鹧蛩嵘?，高尿酸血癥在2型糖尿病肥胖患者中發(fā)生率較高。HUA可能通過(guò)下述機(jī)制產(chǎn)生不利作用：大血管及微血管的血管內(nèi)皮損傷；HUA伴隨氧自由基生成增加并參與炎癥反應(yīng)，加速動(dòng)脈硬化；HUA易使粥樣斑塊的纖維帽破裂，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定[8]。對(duì)HUA進(jìn)行早期干預(yù)，可能是避免微血管并發(fā)癥，防治大血管疾病合并癥的一條新途徑。

2.3動(dòng)脈粥樣硬化（PASD） 2型糖尿病肥胖患者合并PASD是嚴(yán)重威脅健康疾病的全身血管病變，主要累及體循環(huán)的大型彈力型動(dòng)脈，最常累及主動(dòng)脈及其主要分支。以冠狀動(dòng)脈及腦動(dòng)脈累計(jì)最多，肢體動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和腸系膜次之，脾動(dòng)脈亦可受累，病變分布多數(shù)個(gè)組織器官的動(dòng)脈同時(shí)受累[9]。PASD是多病因的疾病，及多種因素作用于不同環(huán)節(jié)所致，這些因素包括高齡、男性、吸煙、血脂異常、肥胖、糖尿病等。PASD是2型糖尿病肥胖患者重要的危險(xiǎn)因素，主要表現(xiàn)為糖代謝紊亂，胰島素分泌呈相對(duì)或絕對(duì)不足狀態(tài)，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)、脂肪、糖代謝紊亂。當(dāng)血糖增高時(shí)，促使葡萄糖向脂肪轉(zhuǎn)化，脂肪過(guò)度分解、氧化為游離脂肪酸和三酰甘油，膽固醇呈顯著增多表現(xiàn)，誘導(dǎo)高脂血癥形成，使糖尿病患者動(dòng)脈硬化進(jìn)程加速[10]。糖尿病患者發(fā)生PASD率是正常人10倍，做好2型糖尿病肥胖患者PASD預(yù)防控制，降低危險(xiǎn)因素對(duì)糖尿病的危害程度尤為重要。

2.4晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）與可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體（sRAGE）：在2型糖尿病肥胖患者體內(nèi)，AGEs的水平顯著高于正常人，其慢性蓄積是導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的重要原因，而sRAGE對(duì)大血管病變及糖尿病的并發(fā)癥有保護(hù)作用。sRAGE表達(dá)的升高與其糖尿病合并癥大血管風(fēng)險(xiǎn)因素有一定相關(guān)性[11]。

2.5脂肪性肝炎（NASH） 2型糖尿病肥胖患者合并NASH，以代謝綜合癥且血清轉(zhuǎn)氨酶>60 U/L持續(xù)6個(gè)月以上者，以及血液細(xì)胞角蛋白-18（M30和M65）增高，特別是中老年患者，可能存在NASH。肝脂肪變、氣球樣變和小葉內(nèi)炎癥是診斷NASH的必要條件[12]。

2.6阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS） 是由于上呼吸道解剝學(xué)狹窄與阻塞引起的夜間睡眠呼吸暫停或通氣不足，臨床主要表現(xiàn)為打鼾，可見(jiàn)的呼吸暫停、窒息、睡眠的覺(jué)醒和過(guò)度嗜睡等。OSAHS的患病率正在逐漸增高，已成為呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，其中OSAHS與腹型肥胖的發(fā)生具有密切的關(guān)系。肥胖人群中合并OSAHS與腹部脂肪含量關(guān)系密切，OSAHS患者比沒(méi)有OSAHS的患者具有更多的腹部脂肪組織沉積，將其直接影響胸廓的擴(kuò)張與運(yùn)動(dòng)，從而影響肺的收縮和舒張，長(zhǎng)期下去可使機(jī)體發(fā)生一系列病生理改變。2型糖尿病肥胖患者合并OSAHS都可以引起胰島素抵抗及血清瘦素水平的增高，可能與OSAHS夜間睡眠紊亂及低氧血癥有關(guān)。

3 治療對(duì)策

減輕體重可以改善2型糖尿病肥胖患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素及合并癥發(fā)生、發(fā)展。其方法有很多種，以飲食、運(yùn)動(dòng)、心理療法、藥物治療及自我血糖監(jiān)控等方法進(jìn)行干預(yù)治療。調(diào)整不良的生活習(xí)慣、禁煙酒，適當(dāng)體育鍛煉使血脂、血壓、血糖盡早達(dá)標(biāo)，是有效預(yù)防大血管和微血管事件的重要環(huán)節(jié)。

3.1飲食控制 飲食治療是糖尿病治療的基礎(chǔ)，合理的飲食有利于患者各項(xiàng)代謝指標(biāo)的控制，其主要原則是控制總熱量的攝入，合理均衡各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。叮囑患者掌握良好的生活習(xí)慣，正確飲食，節(jié)制飲食，少吃快餐。保持膳食多樣化、不挑食、不偏食、不吃零食、不暴飲暴食。多吃含維生素和纖維素較多的食品，以補(bǔ)充適量的維生素及無(wú)機(jī)鹽。

3.2運(yùn)動(dòng)療法 結(jié)合2型糖尿病肥胖患者的具體病情，制定個(gè)體化的運(yùn)動(dòng)方式。運(yùn)動(dòng)可以增加胰島素的敏感性，對(duì)患者改善血糖水平有著積極作用。每天進(jìn)行1 h左右的體育運(yùn)動(dòng)，有利于促進(jìn)心血管發(fā)育、增強(qiáng)呼吸功能、降低工作緊張所致的交感神經(jīng)張力、消耗體內(nèi)熱量、消除疲勞、增加骨質(zhì)密度、增強(qiáng)免疫力。

3.3心理療法 糖尿病是終身疾病，需要終身治療，在反復(fù)發(fā)作的過(guò)程中大多數(shù)患者伴有焦慮、壓抑、恐懼等負(fù)面情緒。不良的心理狀態(tài)可以引發(fā)暴飲暴食、失眠等不良的生活方式，使體重進(jìn)一步增加。重視患者心理問(wèn)題的同時(shí)，加強(qiáng)糖尿病相關(guān)知識(shí)的宣傳教育，正確心理引導(dǎo)，提高患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和意識(shí)，減緩糖尿病血管病變的進(jìn)展。

3.4藥物治療 需要胰島素治療的2型糖尿病肥胖患者，胰島素治療策略是基礎(chǔ)胰島素優(yōu)先于預(yù)混胰島素或結(jié)合胰島素。一線胰島素為基礎(chǔ)胰島素，比單獨(dú)應(yīng)用其他胰島素或是用胰島素聯(lián)合磺脲類降糖藥更好。建議加用以下至少一種藥物：二甲雙胍、普蘭林肽、胰高血糖素樣肽-1類似物艾塞那肽、利拉魯肽，來(lái)減輕由胰島素引起相關(guān)體重增加。艾塞那肽降低HbA1c達(dá)0.8%，利拉魯肽療效與格列美脲相當(dāng)[14]，單獨(dú)使用GLP-1受體激動(dòng)劑不明顯增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]，還具有減輕體重及潛在的大血管獲益。根據(jù)2型糖尿病肥胖患者個(gè)體化差異，臨床常使用磺脲類、α糖苷酶抑制劑、二甲雙胍、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑等口服降糖藥物，控制血糖達(dá)標(biāo)。其中，二甲雙胍有助于減輕體重，是2型糖尿病肥胖患者的一線首選藥物。我國(guó)臨床試驗(yàn)顯示，DPP-4抑制劑可降低HbA1c0.7%～0.9%，單獨(dú)使用DPP-4不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。OSAHS臨床值得重視，易發(fā)生夜間缺氧，對(duì)于低氧血癥嚴(yán)重者慎用或禁用雙胍類藥物。

3.5自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG） 2型糖尿病肥胖患者的自我血糖監(jiān)測(cè)是糖尿病治療中的重要組成部分，是制定降糖方案的重要依據(jù)，可以觀察患者血糖變化，避免臨床治療中高血糖和低血糖發(fā)生。自我血糖檢測(cè)是目前評(píng)估血糖水平的首選方法。

4 展望

通過(guò)對(duì)2型糖尿病肥胖患者臨床特征及文獻(xiàn)回顧分析，可以發(fā)現(xiàn)在治療過(guò)程中，更加強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的原則，制定科學(xué)合理的用藥方案。在患者伴有代謝異常，出現(xiàn)胰高血糖素血癥、脂代謝紊亂、胰島素抵抗和糖耐量異常等，在采用可增加速胰島素敏感性、避免增加體重或加速糖尿病進(jìn)展的藥物。肥胖增加大血管和微血管危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)，潛移默化中威脅著患者健康狀況，減輕體重可以改善2型糖尿病肥胖患者的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素及合并癥。

總之，2型糖尿病肥胖患者是內(nèi)分泌機(jī)制而導(dǎo)致的疾病，要提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)疾病認(rèn)識(shí)及關(guān)注程度，在臨床工作中需要繼續(xù)實(shí)踐、探索、研究。

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