肺癌合并肺栓塞的原因分析與治療進展

摘要：惡性腫瘤因各種因素導致高黏血癥從而導致靜脈血栓形成（VTE）和肺栓塞（PTE或PE），發生率可高達20%，約是普通人群的7倍，又以肺癌特別是腺癌最為常見。手術、化療以及使用靶向治療藥物、靜脈留置導管、合并有基礎疾病、吸煙、病人臥床等均為增加肺栓塞發生率的危險因素。深靜脈血栓形成（DVT）可導致靜脈炎后綜合癥，而肺栓塞確診后4年內繼發不良事件的發生率超過50%，導致慢性肺動脈高壓甚至心源性猝死，因此合并肺栓塞的肺癌患者其生存時間明顯低于無肺栓塞的肺癌患者，預后不良，是肺癌患者住院期間第二位死因，且一旦發生勢必影響到患者的抗腫瘤治療，而抗凝治療又可導致嚴重的出血事件。因此針對存在肺栓塞的高危因素的肺癌患者或合并肺栓塞的患者，及時有效的防治肺栓塞對于肺癌患者的預后具有非常重要的意義。

關鍵詞：肺癌；肺栓塞；治療；預后

腫瘤與血栓形成的關系引人注意由來已久[1]。早在1868年，Trousseau就注意到了腫瘤和靜脈血栓形成具有一定的聯系：即靜脈血栓栓塞可發生于腫瘤特別是惡性腫瘤患者，也可以發生于住院期間、外科手術后以及其它疾病診療過程中。2005年，Blom等發現惡性腫瘤患者發生血栓栓塞的風險為普通人群的7倍。后來的研究表明深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）或肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）在腫瘤患者中的發生率高達20%，且發生率依腫瘤類型和分期而異，其中肺癌為發生血栓栓塞的最常見的惡性腫瘤之一[2]，韓國學者研究[1]則表明癌癥患者診斷明確后1年內PE發生率達70%，肺癌是最常見的致病因素。沙特學者通過研究發現年齡超過40歲、腫瘤進展、接受化療和使用EPO都是發生VTE的危險因素。美國學者Liem TK等[3]也通過研究表明既往有DVT病史的患者更容易發生VTE，當然DVT與接受手術的間隔時間越長發生VTE的風險越低。不過Schwartz T 等則研究了沒有DVT的患者出現VTE的血栓來源可能存在于四肢。

盡管靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括DVT和PTE[1]，但兩者有著較大的區別，最主要的是預后的明顯差異。DVT常導致靜脈炎后綜合癥，而PTE往往致死率高或導致慢性栓塞性肺動脈高壓乃至心源性猝死，預后不良，出現PE的患者中其往后4年內出現繼發不良事件的發生率超過50%，因此相比而言PTE后果更為嚴重，是腫瘤患者住院期間的第二位主要死亡原因[4]。盡管部分患者是由后來的尸檢證實。另外一旦發生栓塞必定影響患者的抗腫瘤治療，且抗凝治療也可導致嚴重的出血事件。因此，了解肺癌患者肺栓塞的危險因素并注意防治顯得尤為重要[5]。

PTE的診斷標準：①確實存在危險因素；②有明顯的癥狀、體征。包括不明原因的胸痛、呼吸困難、暈厥和休克等；③結合胸片、心電圖、血氣分析等檢查，常規行D-二聚體檢測；④磁共振肺動脈造影、螺旋CT肺動脈造影、核素肺V/Q顯像等任一項檢查陽性可確診。這里需要注意非血栓性PE即NTPE的診斷及鑒別[6]，包括栓子來源、臨床表現、胸部薄層CT掃描以及支氣管肺泡灌洗液檢查等。近來血管內超聲檢查逐漸被廣泛用于診斷PE。

肺癌伴發肺栓塞常由于血液的高凝狀態所致[2]。目前研究認為其主要機制有：①腫瘤細胞產生組織因子III，與VII因子一起組成有效的促凝因子，進而通過外源性凝血途徑直接激活因子X；②腫瘤細胞可表達癌促凝素[7]，進而可以激活因子Ⅹ而不依賴其它凝血成分，導致血液中纖維蛋白、纖維蛋白原和纖維蛋白原降解產物升高而表現為血液高凝狀態；③腫瘤細胞還可以通過淋巴細胞的介導進一步激活單核細胞，從而間接激活凝血系統；④腫瘤細胞還能分泌血管生長因子使微血管的通透性增加，致使腫瘤細胞所生成的凝血因子得以進入血管激活全身的凝血過程；⑤化療[1]、手術、深靜脈置管等直接損傷血管內皮，觸發凝血途徑啟動；⑥抗腫瘤支持治療過程中使用的促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子等也可引起引起血液的高凝狀態。

癌癥患者接受化療增加了靜脈血栓性事件的發生[8]。接受全身性化療的肺癌患者繼發肺栓塞的風險增高達1.6倍，與Geerts等[7]報道的系統性全身化療增加患者發生血栓的風險的結論相一致。韓國學者研究[1]發現半數患者于化療開始的3～6個月內出現VTE，又以肺癌和婦科腫瘤患者多見；出現轉移、血液中白細胞計數高和順鉑為基礎的化療方案使VTE風險增大了3倍。后來Shinagare[2]等人也通過研究發現進行化療的或是病灶出現了遠處轉移是肺癌患者并發肺栓塞的危險因素。疑診的肺栓塞患者多為累及主肺動脈或是肺葉動脈，而確診的多是累及肺段或是亞段動脈。該研究中鱗癌患者均為肺栓塞的疑似患者。但疑似和確診的患者在年齡、性別、出現肺栓塞或是治療肺栓塞時是否存在轉移等方面沒有統計學意義的差別，而且對于確診和疑似患者，其治療、是否出現出血的合并癥、復發及預后方面也沒有統計學意義的差別[2]。

傳統的化療藥物可能通過釋放組織因子等激活體內凝血系統，而且新一代的分子靶向藥物也可引起血管內皮損傷直接激活血小板凝血途徑。Zangari等報道新的抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可增加動靜脈血栓形成的風險，因此在選擇靶向藥物治療時應該予以關注。本研究還發現肺腺癌也增加肺栓塞的發生風險。日本學者Togashi 等人也研究發現并證實了貝伐單抗可以導致非小細胞肺癌患者靜脈血栓形成。Geerts等[7]認為是腺癌分泌粘蛋白成分激活促凝因子從而導致血栓形成。

晚期癌癥患者發生栓塞的幾率高，預后差，有相關的研究證實。腫瘤轉移也能增加血液的高凝狀態，是栓塞發生率增高的又一原因[1]。

目前的研究報道表明[9]除了腫瘤本身以外，手術、化療、靜脈留置導管、患者臥床制動、合并基礎病、吸煙等均為增加肺栓塞發生率的危險因素。

對于住院化療或是接受手術的癌癥患者進行血栓癥的預防已經寫入了很多指南。韓國學者研究明確指出抗凝治療可以改善合并PE的肺癌患者的預后，提高遠期生存率。荷蘭的學者通過給予Vit K拮抗劑而非低分子量肝素來長期治療偶發或是有癥狀的VTE患者，兩組患者在年齡、性別、腫瘤類型及分期、危險因素等方面沒有統計學差別。但研究發現過早停止抗凝治療可導致大約20%的VTE復發率，不過偶發患者與有癥狀的患者在復發率、出血的合并癥發生率、死亡率等方面沒有統計學意義的差別。而韓國學者通過研究[1]認為所有腫瘤患者無論病變部位均應接受半量或是全治療量的低分子量肝素治療VTE。沙特學者通過研究得出結論即至少需要使用6個月的低分子量肝素（LMW）或華法林進行治療。美國學者[10]則通過研究認為LMWH可作為合并VTE的非住院腫瘤患者一線使用的單一治療藥物。

Semuloparin （AVE-5026）是一種半合成超低分子量肝素，具有強大的拮抗Xa的作用，因此于2011年9月被美國FDA和歐洲藥物機構批準用于預防癌癥患者的靜脈血栓性事件[4]。意大利學者[8]通過多中心雙盲實驗（SAVE-ONCO）評估了Semuloparin 20 mg/次，1次/d用于接受化療的癌癥患者預防VTE的有效性和安全性。結果表明該藥降低了接受化療的癌癥患者血栓性事件的發生而不增加出血性事件的風 險[4]。

另有學者[11]通過雙盲實驗研究發現使用certoparin 3000 IU/次，1次/d持續 6個月，可以有效降低IV期肺癌患者VTE的發生率。但是研究發現 Aspirin并不能降低血栓性事件的發生及復發，雖然可以降低大血管事件的發生率。

加拿大學者[12]研究發現肺癌或是惡性胸膜間皮瘤患者術前誘導化療期間使用臨時性的下腔靜脈濾器可以降低PE的發生率，而不影響胸部腫瘤患者的遠期預后。

2013年J Thromb Haemost 上發表了合并VTE的腫瘤患者的診療指南[18]，包括初始治療首選LMWH（IB級證據），使用LMWH而非維生素K拮抗劑（VKA）至少3個月（IA級證據），3～6個月后重新評估；有抗凝禁忌的可酌情考慮使用腔靜脈濾器（VCF）；腫瘤患者抗凝治療仍有VTE反復的考慮使用LMWH而非VKA治療，增加LMWH劑量或是使用VCF；高?；颊咝g前2～12 h開始使用LMWH，術后至少持續7～10 d，但各種類型的LMWH沒有差別（IA級證據）；化療患者不必常規進行預防治療（IB級證據），但局晚期肺癌患者可能需要考慮使用。

肺癌發生肺栓塞患者與對照組患者進行生存分析時發現兩者生存差異有統計學意義，肺栓塞組生存期明顯短于對照組。因此，預防深靜脈血栓形成是降低腫瘤相關肺栓塞死亡率的重要措施。

由于腫瘤合并肺栓塞容易誤診漏診，同時死亡率高，一旦發生后果嚴重[4]，因此預防至關重要。美國臨床腫瘤協會、國家癌癥綜合協作網（NCCN）指南等都推薦：對于惡性腫瘤患者、接受手術治療者、全身化療同時接受反應?；騺砟嵌劝坊虻厝姿芍委煹幕颊?，建議預防性抗凝治療。因此篩選出危險因素對于治療肺癌患者的同時積極防治肺栓塞[2]具有重要的臨床意義。

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