連參通淋片治療非淋菌性尿道炎濕熱下注證Ⅲ期臨床試驗

摘要：目的 觀察連參通淋片治療非淋菌性尿道炎（濕熱下注證）的臨床療效和安全性。方法 用隨機、雙盲雙模擬、平行對照的多中心研究，入選435例病例，隨機分配到連參通淋片組（4片/次，3次/d，n=326）和三金片組（3片/次，3次/d，n=109）療程2 w，從中醫證候療效、單項癥狀療效、晨間首次尿離心沉淀物的多形核白細胞變化或尿道拭子涂片的多形白細胞變化、病原學的變化等方面進行療效評定，并觀察臨床安全性。結果 治療結束后ITT（意愿治療Intent To Treat）中，試驗組和對照組中醫癥狀有效率分別為77.6%、66.2%，愈顯率分別為52.5%、33.9%，組間比較有統計學意義（P<0.05）；PP（符合方案Per Protocol）中，試驗組和對照組中醫癥狀有效率分別為77.4%、62.3%，愈顯率分別為53.0%、62.3%，組間比較有統計學意義（P<0.05）；試驗組治療后尿沉渣白細胞數定性、定量，治療后支原體和衣原體的轉陰率優于對照組；治療后尿痛、尿道刺癢、尿道紅腫等癥狀改善情況優于對照組。結論 連參通淋片治療非淋菌性尿道炎（濕熱下注證）安全、有效。

關鍵詞：連參通淋片；非淋菌性尿道炎；濕熱下注；臨床試驗

Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of the Lian shen tong lin tablet in the treatment of Non-gonococcal Urethritis（NGU） （Damp Syndrome）. Methods A randomized， double-blind， double-dummy， parallel-controlled multi-center clinical trial was conducted for treatment of 435 cases of patients with Non-gonococcal Urethritis . Patients were randomized into two group， test group to receive Lianshentonglin tablet （4/times， three times a day，n=326） and control group receive three gold tablet （3/time，3 times a day， n=109） for 2 weeks， to evaluate the efficacy and clinical safety from TCM syndrome effect、the efficacy of individual symptoms、the first morning urine pellet of polymorphonuclear leukocytes or urethral swab smears leukocyte shape change aspects、changes of etiology.Results After treatment， in ITT（Intent To Treat）， the clinical symptoms effective rate of test group and the control group were 77.6%， 66.2%， markedly effective rate was 52.5%，33.9%， was statistically significant （P<0.05） between the two groups； in PP（Per Protocol）， the clinical symptoms effective rate of test group and the control group were 77.4%， 62.3%， markedly effective rates were 53.0%， 62.3%， was statistically significant （P<0.05） between the two groups； after treatment， white blood cell count in urinary sediment qualitative and quantitative， mycoplasma and chlamydia negative conversion rate，dysuria， urethral itching， individual symptoms improved conditions in dysuria、Urethral itching，Urethra swelling， the test group is better than the control group.Conclusion Lianshentonglin tablet is safe and effective in treatment of non-gonococcal urethritis （Damp Syndrome）.

Key words：Lianshentonglin tablet ； NGU； Damp Syndrome； Clinical trials

非淋菌性尿道炎（NGU）是指淋球菌以外的其他病原體感染而引起的尿道炎，又稱非特異性尿道炎，是一種由細菌、衣原體、支原體感染，粘膜過敏，尿道形態或功能缺陷而引起的非化膿性病變。本病癥狀比淋病輕，尿道有刺癢感或灼熱感，偶有刺痛感，尿道口有分泌物，但較淋病的分泌物稀薄，為清稀狀或淡黃色，分泌物量也較淋病少。該病在西方國家為性傳播疾病之首[1]，在我國也病例日益增多，成為最常見的性傳播病之一[2]。

國際上通常針對治療NGU推薦使用強力霉素或四環素，改良方案采用紅霉素或乙琥紅霉素。近年來，我國亦有采用氟哌酸、美滿霉素等治療者，臨床收到一定效果，然而臨床中大量濫用抗菌藥物，還有的不規則性用藥，使得耐藥菌株上升明顯，治療難度增加[3]。當前醫藥市場上尚無專門治療非淋菌性尿道炎的中成藥產品，而依據NGU的臨床癥狀以尿頻、尿急、尿痛、尿道刺癢并有分泌物為主，屬于中醫學\"淋\"、\"濁\"范疇。

連參通淋片是由神威藥業集團研制的中藥三類新藥，主要由黃連、苦參、瞿麥、川木通、萹蓄、梔子、大黃、丹參、石菖蒲等組成，具有清熱解毒，燥濕殺蟲，利尿通淋，健脾化濁的功效，用于非淋菌性尿道炎，證屬濕熱下注者。現將連參通淋片的Ⅲ期臨床研究結果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

1.1.1診斷標準 中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定，西醫診斷標準按照2000年8月衛生部性病治療規范與治療推薦方案、《性病的實驗室檢測規范》科普出版社2001年版制定。

1.1.2納入標準 符合非淋菌性尿道炎診斷標準；同時符合濕熱下注證辨證依據；入選時年齡18～60歲；簽署知情同意書。

1.1.3排除標準 年齡18歲以下或60歲以上；過敏體質或有過敏史；膀胱炎、腎盂腎炎；合并有嚴重心腦血管病者；肝腎及造血系統嚴重原發病；精神病或不愿合作者；慢性附睪炎；合并血精（精囊炎）；良性前列腺增生；淋菌性尿道炎；Reiter綜合征；尿道狹窄。

1.2藥品 試驗用藥：連參通淋片，神威藥業集團有限公司提供，綠色薄膜衣橢圓形片劑，批號0304091；三金片模擬劑，外觀色澤同三金片，批號0304093。對照藥：三金片，綠色糖衣扁圓形片劑，桂林三金藥業集團公司生產，規格，批號0302015。連參通淋片模擬劑，外觀色澤同連參通淋片，批號0304092。

1.3試驗設計 對照藥選用三金片，理由：因連參通淋片具有清熱解毒，燥濕殺蟲，利尿通淋，健脾化濁的功效，用于非淋菌性尿道炎（濕熱下注證），臨床表現為尿頻，尿急，尿痛，排尿困難，尿道刺癢等癥。三金片由金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草組成，功能為清熱解毒、利尿通淋、益腎。用于下焦濕熱、熱淋、小便短赤、淋瀝澀痛；急慢性腎盂腎炎、膀胱炎、尿路感染屬腎虛濕熱下注者。目前無上市治療非淋菌性尿道炎的中藥，故選用與該藥功能相近、主治相似的三金片為對照。

采用隨機雙盲陽性藥平行對照的多中心臨床試驗。試驗方案及知情同意書在試驗開始前經中國中醫研究院廣安門醫院醫學倫理委員會的討論并通過。整個臨床試驗過程受到中國中醫研究院廣安門醫院倫理委員會的監督。確認試驗的實施符合《赫爾辛基宣言》及倫理學原則。

1.3.1隨機分組方法 將受試者按3：1（試驗組：對照組）比率隨機分入兩組。所有藥品均附有一份相應編號的應急信件，觀察醫生應按每位患者的就診先后順序和藥品編號發放藥品，不得選擇藥品。該藥品編號在整個試驗過程中保持不變。

1.3.2治療方案 試驗組：口服連參通淋片4片/次，3次/d，同時口服三金片模擬劑3片/次，3次/d。對照組：口服三金片3片/次，3次/d，同時口服連參通淋片模擬劑4片/次，3次/d。

1.4觀測指標

1.4.1安全指標 試驗前后，行一般體檢項目，血、尿、便常規，心、肝、腎功能檢查。記錄不良事件發生時間、嚴重程度、持續時間、采取的措施和轉歸。

1.4.2療效指標 對兩組中醫證候療效、單項癥狀療效、晨間首次尿離心沉淀物的多形白細胞變化或尿道拭子涂片的多形核白細胞變化、病原學的變化進行評定。

主要單項癥狀評分：尿痛：無，0分；偶有，2分；時有，4分；總有，6分。尿道刺癢：無，0分；偶有，2分；時有，4分；總有，6分。尿道紅腫：無，0分；微紅，2分；紅腫，4分；明顯紅腫，6分。小便黃：無，0分；偶有，1分；時有，2分；總有，3分。尿頻：<6次/d，0分；6～8次/d，1分；9～11次/d，2分；>11次/d，3分。尿急：無，0分；偶有，1分；時有，2分；總有，3分。分泌物：無，0分；極少，1分；少，2分；稍多，3分。

1.5療效評價標準

1.5.1中醫證候療效判定標準 分值=（療前分值-療后分值）/療前分值*100%；痊愈：總積分減少≥90%，顯效：總積為減少為70～80%，有效：總積分減少30～69%，無效：總積分減少≤30%。

1.5.2多形核白細胞 比較治療前后復常率、比較治療前后多形核白細胞數量變化情況。

1.5.3病原學（支原體和衣原體） 比較治療前后轉陰率。

1.6統計學處理 統計軟件使用SPSS10.0。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P值小于或等于0.05將被認為所檢驗的差別有統計意義。定量指標采用定量指標的基本統計方描述方法進行描述。定性指標計算相應分類下的例數及百分數。計量資料數據，組間比較符合正態分布者用組間t 檢驗，根據方差是否齊性，決定采用采用t檢驗或校正t檢驗。不符合正態分布者采用非參分析。計數及等級資料數據采用頻數進行描述，等級資料組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用χ2檢驗，或Fisher確切概率法檢驗。

2結果

2.1一般情況

2.1.1入選病例 此次試驗共入組435例，試驗組326例，對照組109例。其中425例完成了全部臨床試驗，試驗組完成319例，對照組完成106例，完成率97.70%；試驗組脫落7例，對照組脫落3例，脫落率2.30%，見表1。

2.1.2可比性分析 2組患者入組時，在性別、年齡、病程、病情（證候分級）、體征專科檢查情況（前列腺、陰莖及尿道外口、睪丸、附睪、宮頸等檢查）、療前單項癥狀分布等，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性，見表2～表6。

2.2療效評價

2.2.1兩組中醫證候療效比較（表7） 治療結束后，ITT中，試驗組愈顯率52.5%，總有效率77.6%；對照組愈顯率33.9%，總有效率62.6%；兩組療效差異有統計學意義（P<0.05）；PP中試驗組愈顯率53.0%，總有效率77.4%；對照組愈顯率34.0%，總有效率62.3%；兩組療效差異有統計學意義（P<0.05），試驗組優于對照組。

2.2.2兩組中醫單項癥狀療效比較（表8） 治療結束后，兩組尿痛、尿道刺癢、尿道紅腫、尿頻、尿急、分泌物療效癥狀改善情況，試驗組優于對照組（P<0.05）；小便黃療效，兩組無統計學意義（P>0.05）。

2.2.3兩組多形核白細胞變化情況（定性） 治療后，兩組多形核白細胞變化，經檢驗有統計學意義（P<0.05），試驗組優于對照組。

2.2.4兩組多形核白細胞變化情況（定量）（表9） 經t檢驗分析結果顯示，兩組在用藥2 w后、用藥2 w后-基線，尿沉渣白細胞計數的變化（定量）有統計學意義（P<0.05），試驗組對于尿沉渣白細胞的變化（定量）優于對照組。

.2.5病原轉陰率情況（表10） 經檢驗，兩組病原（衣原體、支原體）轉陰率療效有統計學意義（P<0.05），試驗組優于對照組。

2.3安全性評價 不良事件發生率比較：試驗組2/322（0.62%），對照組1/107（0.93%），試驗組和對照組的3例病例為上呼吸道感染。安全性實驗室指標：正常/異常，試驗組2例，對照組4例；異常/異常，試驗組17例，對照組10例。經研究者判定與試驗無關。無嚴重不良事件，無因不良事件而退出的病例。

3討論

非淋菌性尿道炎屬于中醫學\"淋\"\"濁\"范疇，多因下陰不潔，穢濁之邪，侵襲下焦，內犯膀胱，或多食辛熱甘肥之品；或嗜酒太過，釀成濕熱，下注膀胱；或勞心太過，心火亢盛，移熱于小腸下注膀胱。總之，本病濕熱下注癥是以中下焦濕熱內蘊，郁為熱毒，熱毒蓄積，影響州都氣化和水液排泄，治當清熱解毒，燥濕殺蟲，利尿通淋，健脾化濁為主。連參通淋片由黃連、苦參、矍麥、川木通、萹蓄、大黃、甘草、綿萆薢、石菖蒲、茯苓、白術、丹參等13味藥組成，本方是由黃連解毒湯、八正散、程氏萆薢分清飲三方加減演化而來。

連參通淋片，主治非淋菌性尿道炎濕熱下注型。取黃連為君藥，清熱解毒，燥濕殺蟲，現代研究黃連不僅具有廣譜抗菌作用，而且對沙眼衣原體有明顯抑制作用[4，5]。再加苦參燥濕、殺蟲、利尿，取黃連解毒湯與八正散中的梔子瀉三焦熱；取八正散中的矍麥、木通、萹蓄利尿通淋，大黃瀉熱降火；取程氏萆薢分清飲中的丹參清腐化瘀，苦參、矍麥、木通、萹蓄、梔子、大黃、丹參合為方中臣藥；取程氏萆薢分清飲中的萆薢利濕化濁，茯苓、白術健脾化濁，合為方中佐藥。石菖蒲宣通竅道，甘草引藥達經，且調和諸藥，二味合為方中使藥，全方共奏清熱解毒、燥濕殺蟲、利尿通淋、健脾化濁之功。

連參通淋片治療非淋菌性尿道炎安全有效，其對在臨床試驗期間中醫證候療效、單項癥狀療項、多形核白細胞及病原體轉陰等有顯著療效，與三金片組相比，連參通淋片在改善非淋菌性尿道炎中醫癥狀有效率、治療尿沉渣白細胞數定性定量療前后比較、及對于中醫癥狀的改善方面，連參通淋片均優于三金片。從不良事件發生率及安全性實驗室指標看，并無因不良事件而退出的病例，且經研究者判斷，試驗結束時安全性實驗室指標異常者，均與試驗無關，本藥臨床應用安全。

參考文獻：

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