胰升血糖素樣肽—1類似物治療糖尿病的臨床進(jìn)展研究

摘要：糖尿病是嚴(yán)重影響我國民眾身體健康水平的慢性疾病，其臨床治療活動引起了現(xiàn)代醫(yī)務(wù)工作者的密切關(guān)注，本文針對胰升血糖素樣肽-1類似物治療糖尿病的臨床進(jìn)展展開了分析。

關(guān)鍵詞：胰升血糖素樣肽類似物-1；胰升血糖樣肽-1；糖尿病；治療；臨床進(jìn)展

臨床醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)研究和報告資料顯示，以胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）為基礎(chǔ)物質(zhì)研究形成的多種藥物制劑，具備促進(jìn)患者胰島素生理性釋放、延緩胃部內(nèi)容物排出時間，以及減輕食欲強(qiáng)度等藥理性和生理代謝性功能[1]。通常，患者在使用胰升血糖素樣肽-1類似物實(shí)施藥物治療過程中，不會出現(xiàn)顯著的體重水平增加現(xiàn)象，能夠顯改善患者胰島細(xì)胞的生理功能表現(xiàn)狀態(tài)，提升患者機(jī)體對胰島素物質(zhì)的生理敏感程度。

1 GLP-1的體內(nèi)分布特征

GLP-1的主要生理功能，是借由與分布于人體細(xì)胞表面的特異性受體相互結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的，在人體胰腺器官及其相關(guān)組織中，GLP-1的受體廣泛分布于β細(xì)胞、α細(xì)胞，以及δ細(xì)胞表面構(gòu)成結(jié)構(gòu)中，與此同時，該類物質(zhì)受體在人體內(nèi)部的心臟器官、中樞性神經(jīng)組織系統(tǒng)，以及腎臟、肺、胃、腸道、腦垂體，以及腹部迷走傳入性神經(jīng)組織中的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞表面都有分布，在GLP-1物質(zhì)的生理作用背景下，能夠產(chǎn)生以降低血糖水平為代表的一系列多元化，且復(fù)雜化生理作用[2]。

2 GLP-1類似物

由于二肽基肽酶-IV（DPP-IV）能夠促使GLP-1物質(zhì)發(fā)生快速降解，因而往往會導(dǎo)致生物機(jī)體天然合成的GLP-1物質(zhì)在人體內(nèi)部的作用半衰期持續(xù)時間在2 min以下，降低了該生物活性物質(zhì)基本藥理作用效果的持續(xù)發(fā)揮。

鑒于上述生理性作用過程，臨床藥理工作者在開展胰升血糖素類似物研制工作過程中，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注新合成物質(zhì)的長效性作用機(jī)制，或者是在保證有效藥物成分預(yù)期生理作用順利發(fā)揮基礎(chǔ)上，引入并運(yùn)用適當(dāng)劑量的DPP-IV生物活性抑制劑[3]。

現(xiàn)階段已經(jīng)開發(fā)形成的GLP-1類似物藥劑主要有兩大類型：①以Exendin-4為化學(xué)合成基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的藥物（主要包含艾塞納肽，利西那肽等）；②以人體生理合成的GLP-1為化學(xué)合成基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的藥物（主要包含利拉魯肽、阿必魯肽等）。

2.1艾塞納肽（Exeratide） Exendin-4是從赫拉毒蜥唾液腺組織分離獲取的天然性GLP-1物質(zhì)，人工合成的Exendin-4通常被命名為艾塞納肽，其商品名為百泌達(dá)（Byetta），屬于短效類藥劑，通常需要為患者實(shí)施2次/d皮下注射給藥過程。藥代動力學(xué)研究結(jié)論揭示，患者在完成艾塞納肽皮下注射給藥過程2 h后，其血漿藥物濃度水平將會達(dá)到峰值，血漿藥物濃度的半衰期參考報道值為3～4 h，藥物發(fā)揮降低血糖生理效應(yīng)的持續(xù)時間可以長達(dá)8 h[4]。

臨床藥理研究資料顯示，Byetta能夠在降低患者血清環(huán)境中的糖化血紅蛋白（HbA1c）含量水平方面發(fā)揮顯著效果，同時還能夠顯著降低患者的空腹血糖水平（FPG）和體重，改善患者的血脂代謝生理過程發(fā)展路徑，降低患者的三酰甘油含量水平，升高患者的高密度脂蛋白含量水平，同時通過促使患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常取值區(qū)間而提升患者的肝功能狀態(tài)。交叉實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)背景下，可以發(fā)現(xiàn)Byetta在降低患者血漿糖化血紅蛋白含量水平方面的生理作用效果，與甘精胰島素藥物大致相當(dāng)，但是在Byetta藥物治療導(dǎo)致患者體重水平降低作用效果條件下，甘精胰島素能夠?qū)е禄颊叩捏w重增加。

Bydureon是艾塞納肽的長效緩釋類藥物劑型，患者僅需每周實(shí)施一次皮下注射給藥過程，即可實(shí)現(xiàn)預(yù)期的藥理作用效能狀態(tài)臨床控制目標(biāo)。根據(jù)已有的研究報告揭示，與短效劑型Byetta相對比，Bydureon能夠更為顯著地降低患者血清環(huán)境中的糖化血紅蛋白含量水平，空腹血含量指標(biāo)，總膽固醇含量指標(biāo)，以及低密度膽固醇（LDL-C）含量水平，且對患者的胃容物排出過程和進(jìn)餐后的血糖含量水平影響程度較小，而且兩種藥物劑型在患者體重水平的影響程度方面無顯著差異[5]。

2.2利拉魯肽 利拉魯肽（Lirahlutide）是人體GLP-1的酰化物。根據(jù)已有的藥物代謝動力學(xué)研究報告，患者在實(shí)施利拉魯肽皮下注射治療環(huán)節(jié)后，通常會在9～12 h內(nèi)實(shí)現(xiàn)血漿藥物含量濃度水平的峰值，而血漿藥物濃度的半衰期通常在患者皮下注射藥物結(jié)束后的11～15 h前后。

有臨床實(shí)驗(yàn)研究項目對比了利拉魯肽單獨(dú)藥物治療，或者是利拉魯肽聯(lián)合運(yùn)用1～2種口服性降糖藥物條件（二甲雙胍、磺脲類，或者是噻唑烷二酮類等）下的臨床治療效果差別，研究人員中重點(diǎn)關(guān)注的臨床指標(biāo)為血清糖化血紅蛋白含量。該實(shí)驗(yàn)研究過程獲取的主要研究成果是，不管是運(yùn)用單藥治療，還是聯(lián)合運(yùn)用多種降糖類藥物實(shí)施聯(lián)合治療，所有患者的血清環(huán)境中糖化血紅蛋白含量水平均會發(fā)生幅度為1%的下降趨勢，在與使用安慰藥劑對照組實(shí)施相互對比條件下，服用利拉魯肽藥物患者的體重水平均呈現(xiàn)了顯著降低現(xiàn)象。在利拉魯肽藥物的使用劑量為1.20 mg或者是1.80 mg條件下，患者的收縮壓生理參數(shù)檢測水平將會出現(xiàn)幅度顯著的降低趨勢，而且在利拉魯肽使用劑量為1.80 mg條件下，患者的胰腺β細(xì)胞生理功能也會發(fā)生顯著提升。

在運(yùn)用最大劑量二甲雙胍或者是磺脲類降糖藥物無法取得預(yù)期治療效果基礎(chǔ)上，有研究人員比較了利拉魯肽（1.80 mg，2次/d）藥物治療，和艾塞納肽（2.00 mg，1次/w）藥物治療的臨床療效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兩種藥物治療方案均能促使患者的血清糖化血紅蛋白含量水平顯著降低，但是兩種治療方法在促使血清糖化血紅蛋白含量水平的降低幅度方面未發(fā)現(xiàn)明顯差異。以兩組患者的臨床表征狀態(tài)分析，在為患者實(shí)施利拉魯肽藥物治療條件下，患者的血清糖化血紅蛋白含量水平將會直接降低到7.00%以下；在運(yùn)用兩種藥物治療方案實(shí)施治療條件下，兩組患者均未出現(xiàn)癥狀嚴(yán)重的低血糖現(xiàn)象，且行利拉魯肽治療患者的消化道不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率更高，在長期持續(xù)治療條件下，兩組患者的報告不良反應(yīng)發(fā)生率均會呈現(xiàn)顯著降低趨勢。

3 結(jié)論

針對胰升血糖素樣肽-1類似物治療糖尿病的臨床進(jìn)展問題，本文從GLP-1的體內(nèi)分布特征，以及GLP-1類似物兩個基本方面展開了簡要分析，旨意為相關(guān)領(lǐng)域臨床醫(yī)師提供借鑒。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉敏，田浩明，馮瑋，等.胰升血糖素樣肽-1類似物與甘精胰島素治療2型糖尿病患者療效及安全性的Meta分析[J].中國糖尿病雜志，2015，23（04）：338-344.

[2]沙向陽，王納新，鄧欣.糖尿病治療新藥--長效化胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）及其類似物的研究進(jìn)展[J].海峽藥學(xué)，2011，23（10）：1-6.

[3]皮艷，譚興容.胰升血糖素樣肽-1類似物治療糖尿病的臨床研究進(jìn)展[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2014，11（06）：830-832.

[4]王溢蘇，李伶，楊剛毅，等.胰升血糖素樣肽-1類似物與胰島素治療口服藥效果不佳的2型糖尿病患者療效和安全性的Meta分析[J].中國糖尿病雜志，2012，20（11）：850-856.

[5]袁碩，陳本麗，張鵬飛，等.GLP-1類似物治療中國肥胖型2型糖尿病的Meta分析[J].大眾科技，2015，17（12）：87-89+108.

編輯/蔡睿琳