生殖內分泌對癲癇的影響

摘要：臨床研究發現：①癲癇對生殖內分泌有影響。②抗癲癇藥物對生殖內分泌系統也有影響。③生殖內分泌系統紊亂可導致癲癇的發作。如果在生殖內分泌對癲癇的影響有所突破將會減輕藥物對癲癇患者的影響故本人將從雌激素、孕激素及其代謝產物、雄激素對癲癇的影響做如下綜述。

關鍵詞：癲癇；生殖內分泌

1 激素對腦部的功能具有重要的影響

激素還可以通過改變神經元的興奮性而改變癲癇發作的閾值。激素通過作用不同的靶點，對不同腦區產生不同的影響。大多數類固醇激素的作用位點包括下丘腦和邊緣皮質，并通過這些部位進一步影響個體行為和內分泌功能。有大量的研究證實激素與癲癇密切相關，癲癇發作在生命不同階段可有不同的形式，也可能與激素水平發生改變相關：①女性癲癇患者可由于月經初潮、經期、妊娠、避孕藥及絕經而產生癲癇發作的改變[1]，根據統計大約有70%的女性癲癇患者患有經期性癲癇。Herzog等認為月經周期中癲癇發作呈周期性加劇，發作頻率比基礎頻率增加2倍以上；②失神發作在青春期有可能加重，如復發或轉變成全身強直陣攣發作；③一些癲癇尤其是良性兒童中央一顳區棘波灶性癲病在男性青春期往往減輕，而青春期肌陣攣和光敏性癲病則可能在此時期出現[2]；④泌乳素水平提高是癲癇樣事件后診斷是否是癲癇發作的方法；⑤促腎上腺皮質激素可用于治療嬰兒痙攣。

2 對癲癇起主要作用的激素有

2.1雄激素 雄激素具有抗癲癇作用，它有兩個主要的生物學活性代謝產物：雌二醇和3α-雄烷二醇（3α-DIOL）。他們對神經有相反的興奮的作用。通過芳香化酶及細胞色素P450酶的作用它可轉化為雌二醇。同時在前列腺、肝臟、皮膚和大腦顆粒細胞合成3α-DIOL。3α-DIOL和AP結構相似，具有類似的還原代謝途徑，可以調節GABAA受體活性。3α-DIOL對戊四氮或苦味毒誘導的癲癇發作具有劑量依賴性抑制作用。男性內源性睪酮代謝產物雄甾酮和5β-雄酮，也具有抗驚厥功能。在一些動物實驗中表明睪酮可提高動物的發作閾值。并且在內分泌異常伴有性功能障礙的男性患者中，腦電圖（EEG）的異常十分常見。

2.2雌激素 雌激素具有致癲癇作用如：一些學者觀察到E2水平在一些男性癲癇患者中明顯升高。雌激素包括雌酮、雌二醇、雌三醇，其中以雌二醇為主。雌二醇又分為17α-雌二醇和17β-雌二醇。17α-雌二醇在大腦內合成，在中樞神經系統具有更重要的生物學活性[3]。雌激素致癲癇的基因效應是雌激素被動進入細胞內，結合并激活雌激素受體，結合后受體復合物形成轉錄因子，與基因上激素受體元件結合從而調節基因轉錄和蛋白質合成而影響多種神經遞質和神經調質的釋放、活性以及其突觸后抑制作用來發揮作用，作用緩慢，稱之為基因效應[4]；其中主要包括調節編碼谷氨酸脫羧酶（GAD）的mRNA，使GAD合成減少和GA-BA（A）受體亞基合成率降低，從而引起GABA水平降低和GABA（A）受體亞基的數目減少，最終導致腦內GABA能的抑制作用降低，抑制性突出后電位幅度減小，致使腦內神經元的興奮性增加而誘發癲癇[5]。此外有學者發現，雌激素還可通過調控相關基因的表達來改變神經元的可塑性，Murphy通過實驗證實：雌激素可增加海馬區神經元的樹突棘密度，從而升高其興奮性[6]。雌激素通過細胞膜受體介導的快速作用，稱為膜效應。膜效應主要通過GABA（A）受體和N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體介導，雌激素通過占據GA-BA（A）受體上的類固醇識別位點，引起C1-介導發生變化，從而降低了GABA（A）受體介導的抑制性功能；同時雌激素還可以作為一個受體激動劑，作用于NMDA受體來介導海馬CA1區神經元的興奮性。Scharfman等研究雌激素/腦源性神經營養因子（BDNF）神經肽Y（NPY）三分子級聯在海馬功能與激素調節中的重要作用時指出：雌激素可能誘導BDNF表達，進而誘導海馬神經元內NPY的合成，反過來雌激素對海馬的結構和電生理影響又要由BDNF所介導，一旦三分子級聯遭到破壞，就會誘導癲癇等和海馬相關的神經學疾病發生[7]。

也有學者進行雌激素神經保護機制的研究：鑒于大量的雌激素在海馬區被合成，Zhou等把研究焦點集中于（芳香酶）雌激素合成的限速酶，目的是為了檢測癲癇發作時局部合成的雌激素的作用。他們通過GABA拮抗劑阻斷所培養的海馬神經元內的GABA（A）受體，來模擬癲癇活動狀態，計數培養切片中樹突棘的數量并衡量其中的雌激素釋放水平發現：樹突棘的數量嚴重減少且合成的雌激素水平也大大減低。然而聯合運用雌激素和GABA拮抗劑時，可使減少的樹突棘數量得以恢復，但是單獨運用雌激素對于樹突棘的數量和GAD表達及GABA合成均無任何影響。在癲癇模型中運用雌激素拯救所減少的樹突棘數量和通過海馬源性雌激素操控GABA的代謝均表明了在癲癇發作時雌激素所發揮的神經保護作用，而其合成限速酶在此作用發揮的過程中起到了關鍵性的作用。另外也有研究認為雌激素可以通過對凋亡相關基因的調節而起到抗細胞凋亡作用，從而發揮神經保護作用；Frye等指出雌激素可以通過增加孕激素代謝產物別孕烯醇酮的生成來加強孕激素的抗癲癇作用。

曾有學者使用睪酮、羅內脂和克羅米酚等藥物治療男性癲病患者的性功能障礙。Herzog等曾對男性癲癇患者中12例性功能障礙的患者予以庚酸睪酮治療，結果12例患者的fT（游離睪酮）全部恢復正常，性欲和性能力指數有明顯改善。克羅米酚是一種與E2競爭結合顳葉邊緣結構中E2受體的藥物，Check及Herzog等曾分別報道l例男性癲病患者在給予克羅米酚后性功能明顯改善，同時癲病發作也得到了更好的控制。

2.3孕激素（黃體酮）對癲癇具有抑制作用 在大部分含有雌激素受體的腦區均含有孕激素受體，在一些不含雌激素受體的腦區（如：大腦皮質）也含有孕激素受體。孕激素包括孕酮（P）和孕酮的衍生物5α-二氫孕酮及3α-羥基-5α-孕酮（AP）。孕酮習慣上被稱為孕激素。發揮抗癲癇作用的主要是AP，它是GABA傳導性正性別構調節劑.當其與GABAA受體上類固醇位點結合后，增加GABAA受體Cl-傳導，降低對谷氨酸介導的興奮性效應，增加GABA合成，從而可減少EEG中癇樣放電而抑制癲癇發作。孕激素也可通過基因調控途徑，增強GABA的合成、升高GABA（A）受體亞基的數目以及減少雌激素受體的數目。

2.4孕激素代謝產物在抗癲癇機制中亦發揮著重要的作用，孕激素的代謝產物別孕烯醇酮比它的激素前體具有更有效的抗癲癇作用。Lonsdale等比較杏仁核點燃癲癇模型中孕酮、5A-二氫孕酮、別孕烯醇酮的抗癲癇作用，已知杏仁核點燃癲癇模型是一種合并繼發性泛化發作和復雜部分性發作的癲癇模型，結果顯示：孕激素可有效對抗杏仁核點燃大鼠癲癇模型中的繼發性泛化發作成分，但是只有當它達到相當高的劑量時才可對抗局灶性癲癇發作；而5A-二氫孕酮可以有效地對抗癲癇模型中的繼發性泛化發作和復雜部分性發作；別孕烯醇酮則可有效對抗癲癇發作的繼發性泛化發作成分，但無法對抗杏仁核局灶放電。

2.5更有學者認為雌孕激素比值與月經周期癲癇相關性更大。排卵期，雌激素水平達到峰值，而孕激素處于相對較低的水平，雌激素/孕激素的比率最高，癲癇發作的頻率和嚴重程度增加。實驗證實月經周期中測量不同時間雌二醇和孕酮水平，計算雌孕激素比值，此比值與癲癇發作頻率呈正相關。

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編輯/羅茗柯