心房顫動射頻消融術后復發危險因素的研究進展

張志鵬 劉吉義 綜述 高連君 審校

?

心房顫動射頻消融術后復發危險因素的研究進展

張志鵬 劉吉義 綜述 高連君 審校

心房顫動(房顫)是臨床最常見的心律失常類型之一，給患者和社會帶來沉重的生活和經濟負擔。盡管目前射頻消融術已經成為房顫的重要治療手段，但術后復發一直是醫生面臨的難題，也成為研究者關注的熱點。本文總結了國內外有關房顫射頻消融術后復發危險因素的最新研究進展。

心房顫動；射頻消融術；復發危險因素

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常類型之一。在我國，房顫患病率為0.77%，其中男性為0.9%，女性為0.7%；房顫發病率隨著年齡的增長而升高，在80歲以上人群中可達到7.5%[1]。房顫可以導致較高的致死/殘率，給患者的家庭和社會均造成極大的負擔。

射頻消融術已經成為房顫治療的重要方式，但是房顫術后復發仍然是醫生面臨的難題，文獻[2-4]報道的房顫射頻消融術后復發率在33%～60.7%。目前已知的房顫射頻消融術后復發的危險因素有很多，如年齡、房顫類型及持續時間、左房大小、合并心臟疾病、心房纖維化和瘢痕、肥胖、心外膜脂肪組織、炎癥、睡眠呼吸暫停等。本文對有關房顫術后復發因素的國內外最新研究進展進行總結。

1 基因多態性

Fox等[5]研究表明房顫具有家族性發病的特點，提示其發病與基因有關。全基因組關聯研究(genome-wide association studies，GWAS)的推廣為我們打開了房顫基因學的大門，越來越多的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)位點被證實與房顫的發生發展有關。目前發現的SNPs主要有4q25區域的rs2200733，rs10033464，rs66843082和rs3853445等；PITX2基因；16q22區域的rs7193343；1q21區域的rs1337633；AGT區域的M235T和G217A等；ACE基因ID和DD多態性；此外，還有位于1q24，9q22，10q22和14q23等區域的SNPs位點，其中以4q25區域的SNPs位點與房顫的關聯性最強。這些基因的發現幫助我們更全面地認識到房顫發展的分子生物學機制，為房顫的治療提供了重要線索和理論依據。

自Husser等[6]揭示了4q25區域的SNPs位點與房顫術后復發密切相關以來，越來越多的證據表明與房顫有關的SNPs位點與房顫射頻消融術后復發有關[7]。Shoemaker等[8]對來自三個心臟中心的991名行射頻消融術的房顫患者進行研究，術前測定4q25區域的SNPs位點(rs2200733，rs10033464)；1q21區域的SNPs位點(rs13376333)和16q22區域的SNPs位點(rs7193343)的等位基因頻率，術后隨訪12個月，應用Meta分析總結數據，得出單次手術復發率為42%，等位基因頻率在12%～35%，顯性基因模型結果提示4q25中的rs2200733可使房顫術后風險增加1.4倍，與房顫復發顯著相關(HR=1.3，95%CI：1.1～1.6，P=0.011)。Shim等[9]連續研究了500例行射頻消融術的房顫患者，按照年齡、性別將其與500名健康者配對，與對照組比較，病例組rs1799983等位基因頻率差異無統計學意義(P=0.798)，但病例組中存在rs1799983基因變異的患者更容易出現冠脈病變和栓塞；隨訪17個月后，早期和臨床復發率分別為31.8%和24.8%，結果提示存在rs1799983變異的患者更容易出現早期復發(OR=1.71，95%CI：1.06～2.79，P=0.028)，且早期復發時間更早[(11±16) dvs. (20±25) d，P=0.016]，但與晚期復發無關，分析原因可能是eNOS3的rs1799983變異加重了房顫術后的急性炎癥反應，導致房顫的早期復發。可溶性環氧水解酶基因(EPHX2)編碼可溶性環氧水解酶(sEH)，Wutzler等[10]發現EPHX2與房顫術后復發相關，他們對200例房顫患者進行研究，術前通過基因測序測定EPHX2的兩個SNPs位點(rs42507953和rs751141)；術后隨訪兩年，結果發現rs751141提高了房顫術后復發率(OR=6.076，95%CI：2.244～16.451，P<0.001)并增加了sEH的表達(sEH對心肌具有保護作用，可減輕射頻消融術對心房肌的損傷，使電傳導更易修復，導致房顫復發)；而另一位點rs42507953與房顫射頻消融術后復發無關。胡曉鋒等[11]研究了150名行射頻消融術房顫患者的血管緊張素轉化酶(ACE)基因的三個標簽單核苷酸多態性(tSNPs)，經過57.5個月的中位隨訪期，比較復發組與未復發組數據，發現復發組中T等位基因頻率明顯低于非復發組(8.3%vs. 19.1%，P=0.003)，提示T等位基因是患者房顫術后的保護因素，可以降低房顫復發風險。Wu等[12]研究表明，漢族人口中IL-6受體基因rs4845625多態性位點與房顫術后復發相關。

總之，與房顫復發有關的SNPs位點有很多，它們不僅在分子層面上為房顫復發機制的研究提供了更多的證據支持，而且對房顫臨床治療方式的選擇也有重大的指導意義。然而，目前所知的房顫相關基因只是冰山一角，更多的相關基因有待研究者們探索和揭秘。

2 代謝綜合征

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高脂血癥為主要表現的臨床綜合征。近年來Wojcik等[13]研究發現MS與房顫射頻消融術后復發有關，是房顫術后復發的危險因素。湯日波等[14]依據是否患有MS，將248例行導管射頻消融術的持續性房顫患者分為兩組，經過(404±303) d的隨訪研究，得出MS組的房顫術后復發率顯著高于非MS組(58.3%vs. 41.4%，P=0.017)，且多因素分析揭示了MS是房顫復發的獨立危險因素(HR=1.98，95%CI：1.04～3.76，P=0.036)。Chao等[15]將首次行射頻消融術的228例陣發性房顫患者納入研究，其中糖代謝異常患者65例，經過(18.8±6.4) 個月的隨訪，比較發現糖代謝異常患者的復發率更高(18.5%vs. 8.0%，P=0.022)，這類患者的左右房激動時間較其他陣發性房顫患者更長[LA：(108.4±22.3) msvs. (94.0±17.5) ms，P<0.001；RA：(107.2±15.4) msvs. (96±16.5) ms，P<0.001]，且心房電壓更低[LA：(1.48±0.74) mVvs. (2.05±0.78) mV，P<0.001；RA：(1.46±0.61) mVvs.(2.00±0.70) mV，P<0.001]。Wutzler等[10]的研究結果也顯示MS患者射頻消融術的成功率較低(46.4%vs. 56.8%，P=0.006)。Shah等[16]連續入組350名行射頻消融術的房顫患者，其中264例隨訪超過1年，研究表明高血壓(HR=2.18，95%CI：1.89～5.39，P=0.009)和高脂血癥(HR=4.01，95%CI：1.84～8.73，P<0.001)是術后晚期復發的獨立預測因子。Dinov等[17]術中標測了236名房顫患者的電壓圖，發現伴有MS的房顫患者中46%存在左房低電壓，而在不伴有MS的房顫患者中該比例為8.2%，二者比較差異有統計學意義(P<0.001)；經1年隨訪，分析結果提示左房低電壓與房顫復發相關(OR=2.99，95%CI：1.36～6.56，P=0.006)，左房電壓指數每增加1個單位，房顫術后復發率可能升高84.5%。

MS與炎癥反應密切相關。它損傷心房組織，使心房發生電重構和結構重構，導致心房體積增大、基質改變，其電生理特征表現為心房電壓降低、電傳導減慢，當肺靜脈-心房電傳導恢復后，房顫更易復發和維持。

3 血清炎癥指標

大量研究[18-19]表明房顫的發生發展與機體的炎癥反應密切相關，其中血清炎癥指標因其易提取性而廣泛應用于臨床研究。目前，與房顫射頻消融術后復發相關的常見血清炎癥指標有C反應蛋白、白介素-6、同型半胱氨酸、腫瘤壞死因子、血管緊張素Ⅱ等。近年來，多項研究表明中性粒細胞/淋巴細胞比例(NLR)[20]、基質金屬蛋白酶(MMPs)[21]及轉化生長因子-β(TGF-β)[22]與房顫射頻消融術后復發密切相關。

3.1 中性粒細胞/淋巴細胞比例

NLR與房顫復發間的內在聯系尚不明確，可能與炎癥反應導致心房細胞發生電生理及結構上的改變、心房肌細胞鈣超載誘導心房肌細胞凋亡、心房纖維組織增生引起心房基質重構有關。上述因素促進房顫進展，從而使其術后復發率升高。

3.2 基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶(MMPs)是調節細胞外基質代謝的重要酶類，與房顫患者心房重構關系密切。Wang等[21]研究表明MMP-2與房顫射頻消融術后復發相關。Kimura等[27]連續納入54例首次行射頻消融術的房顫患者，術前測定MMP-2水平，平均隨訪9.7個月，29例維持竇性心律；比較發現未復發組與復發組的 MMP-2水平差異有統計學意義[(748±132.7)ng/mLvs.(841.2±152.4)ng/mL，P=0.042]；多因素回歸分析結果提示MMP-2≥766 ng/mL是房顫復發的獨立預測因素。日本學者Okumura等[28]也報道了類似的結果。柳磊等[29]將80例行風心病瓣膜手術同期接受慢性房顫射頻消融術的患者納入研究，測定其左心耳組織中MMP-2的mRNA和蛋白表達水平，平均隨訪6個月，復發24例，比較發現復發組MMP-2的mRNA及蛋白表達較房顫消除組顯著增強[(126.75±47.67)vs. (62.43±31.41)，P<0.001；(140.33±35.17)vs. (82.57±29.56)，P<0.001]，且MMP-2 的mRNA和蛋白表達與左心房直徑也呈顯著正相關(r=0.465，P=0.003；r=0.571，P<0.001)。裴強等[30]回顧性分析了102例行射頻消融術的陣發性房顫患者，術前測定血漿MMP-2濃度，平均隨訪6個月，發現復發組MMP-2濃度明顯升高；多因素回歸分析結果表明MMP-2濃度是房顫復發的獨立預測因素(OR=4.829，95%CI：1.1～18，P=0.002)。李源等[31]研究得出MMP-9與左心耳的膠原容量分數呈正相關，與風心病導致的房顫射頻消融術后復發存在相關性。

目前認為MMPs影響房顫射頻消融術預后的機制可能為MMPs可在基因轉錄、表達等多個水平作用于房顫患者。MMP-2致使膠原過度降解、心房肌細胞連接結構缺失、心房擴大，同時，心房肌纖維化造成房內傳導不均一，有利于房顫的發生和維持。

3.3 轉化生長因子-β

轉化生長因子-β(TGF-β)是房顫中心肌纖維化過程的重要調節因子[32]，與房顫的發生、發展與維持有密切聯系。謝峻等[22]研究了33名瓣膜病合并房顫患者，患者同期接受了瓣膜置換術與射頻消融術治療，平均隨訪12個月，共10例復發，統計分析結果表明：復發組右心耳組織中的TGF-β水平明顯高于未復發組，TGF-β水平是房顫術后復發的預測因素。吳鋼等[33]連續入組100例行導管消融術的房顫患者，術前測定患者血漿TGF-β1水平，術后平均隨訪12個月，共30例復發，比較得出陣發性及持續性房顫患者所在的復發組，其TGF-β1水平均高于未復發組，經統計分析，最終發現術前血漿 TGF-β1水平與房顫消融術后復發有關(OR=1.17，95%CI：1.05～1.31，P=0.004)。Wu等[34]連續入組200例行射頻消融術的房顫患者，術前測定其血漿TGF-β1水平，通過比較復發組與未復發組患者的TGF-β1水平[(34.63±11.98) ng/mLvs. (27.33±9.81) ng/mL，P=0.026]，最終分析發現TGF-β1是房顫術后復發的獨立預測因素，且其預測作用大于左房前后徑。究其原因，可能為TGF-β1水平升高加重了心房纖維化，引起心房電重構及結構重構，從而形成房顫基質，導致房顫更易復發。

4 結語

綜上所述，影響房顫射頻消融術后復發的因素有很多，除了患者的一般臨床特征和心臟本身的疾病以外，基因多態性、血液生化指標、炎癥因子等新的因素的發現不僅從分子生物學的角度為房顫復發機制的闡釋提供了理論依據，而且為臨床評估房顫的進展和預后提供了切實可行的方法，也對房顫治療手段的選擇具有重要的指導意義。

[1] 周自強, 胡大一, 陳捷, 等. 中國心房顫動現狀的流行病學研究[J]. 中華內科雜志, 2004, 43(7)：491-494.

[2] Kornej J, Hindricks G, Kosiuk J, et al. Comparison of CHADS2, R2CHADS2, and CHA2DS2-VASc scores for the prediction of rhythm outcomes after catheter ablation of atrial fibrillation：the Leipzig Heart Center AF Ablation Registry[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2014, 7(2)：281-287.

[3] Kalil C, Bartholomay E, Borges A, et al. Atrial fibrillation ablation by use of electroanatomical mapping：efficacy and recurrence factors[J]. Arq Bras Cardiol, 2014, 102(1)：30-38.

[4] Bunch TJ, May HT, Bair TL, et al. Five-year outcomes of catheter ablation in patients with atrial fibrillation and left ventricular systolic dysfunction[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2015, 26(4)：363-370.

[5] Fox CS, Parise H, D’Agostino RB Sr, et al. Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring[J]. JAMA, 2004, 291(23)：2851-2855.

[6] Husser D, Adams V, Piorkowski C, et al. Chromosome 4q25 variants and atrial fibrillation recurrence after catheter ablation[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(8)：747-753.

[7] Hu YF, Lee KT, Wang HH, et al. The Association between heme oxygenase-1 gene promoter polymorphism and the outcomes of catheter ablation of atrial fibrillation[J]. PLoS One, 2013, 8(2)：e56440.

[8] Shoemaker MB, Bollmann A, Lubitz SA, et al. Common genetic variants and response to atrial fibrillation ablation[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2015, 8(2)：296-302.

[9] Shim J, Park JH, Lee JY, et al. eNOS3 genetic polymorphism is related to post-ablation early recurrence of atrial fibrillation[J]. Yonsei Med J, 2015, 56(5)：1244-1250.

[10] Wutzler A, Kestler C, Perrot A, et al. Variations in the human soluble epoxide hydrolase gene and recurrence of atrial fibrillation after catheter ablation[J]. Int J Cardiol, 2013, 168(4)：3647-3651.

[11] 胡曉鋒, 張彭湃, 王君, 等. ACE基因rs4353多態性與房顫消融術后復發關系[J]. 中國分子心臟病學雜志, 2014, 14(3)：933-937.

[12] Wu G, Cheng M, Huang H, et al. A variant of IL6R is associated with the recurrence of atrial fibrillation after catheter ablation in a Chinese Han population[J]. PLoS One, 2014, 9(6)：e99623.

[13] Wojcik M, Berkowitsch A, Kuniss M, et al. Outcomes of atrial fibrillation ablation in patients with metabolic syndrome[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(1)：109-110.

[14] 湯日波, 董建增, 尚美生, 等. 代謝綜合征對長程持續性心房顫動導管消融復發風險影響的研究[J]. 中華內科雜志, 2015, 54(4)：291-295.

[15] Chao TF, Suenari K, Lin S, et al. Atrial substrate properties and outcome of catheter ablation in patients with paroxysmal atrial fibrillation associated with diabetes mellitus or impaired fasting glucose[J].Am J Cardiol, 2010, 106(11)：1615-1620.

[16] Shah AN, Mittal S, Sichrovsky TC, et al. Long-term outcome following successful pulmonary vein isolation：pattern and prediction of very late recurrence[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2008, 19(7)：661-667.

[17] Dinov B, Kosiuk J, Kircher S, et al. Impact of metabolic syndrome on left atrial electroanatomical remodeling and outcomes after radiofrequency ablation of nonvalvular atrial fibrillation[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2014, 7(3)：483-489.

[19] Smit MD, Maass AH, De Jong AM, et al. Role of inflammation in early atrial fibrillation recurrence[J]. Europace, 2012, 14(6)：810-817.

[20] Im SI, Shin SY, Na JO, et al. Usefulness of neutrophil/lymphocyte ratio in predicting early recurrence after radiofrequency catheter ablation in patients with atrial fibrillation[J]. Int J Cardiol, 2013, 168(4)：4398-4400.

[21] Wang X, Li Y, Liu L, et al. The role of matrix metalloproteinase-2 in the treatment of atrial fibrillation recurrence after a radiofrequency modified maze procedure[J]. Cardiology, 2013, 126(1)：62-68.

[22] 謝峻, 王漣, 趙金璇, 等. 房顫患者心房組織轉化生長因子β和骨膜蛋白表達與心房纖維化及消融后再發的關系[J]. 中國動脈硬化雜志, 2015, 23(12)：1241-1248.

[23] Sawant AC, Adhikari P, Narra SR, et al. Neutrophil to lymphocyte ratio predicts short- and long-term mortality following revascularization therapy for ST elevation myocardial infarction[J]. Cardiol J, 2014, 21(5)：500-508.

[24] Arbel Y, Finkelstein A, Halkin A, et al. Neutrophil/lymphocyte ratio is related to the severity of coronary artery disease and clinical outcome in patients undergoing angiography[J]. Atherosclerosis, 2012, 225(2)：456-460.

[26] Guo X, Zhang S, Yan X, et al. Postablation neutrophil/lymphocyte ratio correlates with arrhythmia recurrence after catheter ablation of lone atrial fibrillation[J]. Chin Med J(Engl), 2014, 127(6)：1033-1038.

[27] Kimura T, Takatsuki S, Inagawa K, et al. Serum inflammation markers predicting successful initial catheter ablation for atrial fibrillation[J]. Heart Lung Circ, 2014, 23(7)：636-643.

[28] Okumura Y, Watanabe I, Nakai T, et al. Impact of biomarkers of inflammation and extracellular matrix turnover on the outcome of atrial fibrillation ablation：importance of matrix metalloproteinase-2 as a predictor of atrial fibrillation recurrence[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2011, 22(9)：987-993.

[29] 柳磊, 楊克明, 李源, 等. 左心耳組織中基質金屬蛋白酶-2表達與風濕性心臟瓣膜病手術同期行心房顫動射頻消融療效間的相關研究[J]. 中國循環雜志, 2012, 27(5)：372-375.

[30] 裴強, 王如興, 李庫林, 等. 血漿基質金屬蛋白酶2對心房顫動患者導管射頻消融治療術后復發的影響[J]. 臨床心血管病雜志, 2016, 32(1)：44-46.

[31] 李源, 王欣, 柳磊, 等. MMP-9/TIMP-1在風心病射頻消融術后房顫復發中的表達及意義[J]. 中國分子心臟病學雜志, 2015(2)：1256-1259.

[32] Rahmutula D, Marcus GM, Wilson EE, et al. Molecular basis of selective atrial fibrosis due to overexpression of transforming growth factor-β1[J]. Cardiovasc Res, 2013, 99(4)：769-779.

[33] 吳鋼, 顧永偉, 程冕, 等. 血漿轉化生長因子β1水平與心房顫動導管消融后復發的關系研究[J]. 中國循環雜志, 2013, 28(1)：40-43.

[34] Wu CH, Hu YF, Chou CY, et al. Transforming growth factor-β1 level and outcome after catheter ablation for nonparoxysmal atrial fibrillation[J]. Heart Rhythm, 2013, 10(1)：10-15.

(本文編輯：顧艷)

《實用心電學雜志》2017年征訂啟事

《實用心電學雜志》是由江蘇省教育廳主管，江蘇大學主辦，中國醫師協會、中國心電學會、中國心電圖會診中心、中國心電學基地協辦的心電學專業權威期刊。ISSN 2095-9354，CN 32-1857/R，雙月刊，大16開，雙月28日出版，國內郵發代號：28-438，定價：10元/期，全年60元。主要欄目有：專家述評、海外論壇、論著、專題筆談、心臟電生理與心律失常、起搏器與起搏心電圖、遠程心電監護、心電散點圖、探討與爭鳴、心電向量專題研究、經驗技術交流、綜述、病例報告、繼續教育園地、學術動態等。

欲訂閱2017年全年雜志，請按如下方式通過郵局匯款：

收款人：《實用心電學雜志》編輯部

地址： 江蘇省鎮江市夢溪園巷30號

(郵編：212003)

聯系電話：0511-84446662

聯系人：郭老師

Research progress on risk factors of atrial fibrillation recurrence after catheter ablation

ZhangZhi-peng1,LiuJi-yi1,GaoLian-jun2

（1. Heart Center, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian Liaoning 116001; 2. Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian Liaoning 116011, China）

As one of the most commonly seen arrhythmias, atrial fibrillation(AF) brings heavy life and financial burdens to patients and society. Although radiofrequency catheter ablation has become an important treatment for AF, the problem of postoperative recurrence is still in the process of resolving, and becomes a hot spot in medical research. This review summarizes the latest research progress on risk factors of atrial fibrillation recurrence after catheter ablation, both at home and abroad.

atrial fibrillation; radiofrequency catheter ablation; risk factors of recurrence

R541.75

A

2095-9354(2016)06-0442-05

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.06.014

2016-08-20)