5類抗類風濕性關節炎類藥物的成本-效果分析
——基于貝葉斯MTC法

師宇，饒惠霞，翁開源

(廣東藥科大學 1.醫藥經濟學院，廣東 廣州，510006； 2.醫藥商學院，廣東 廣州 510006)

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臨床藥學

5類抗類風濕性關節炎類藥物的成本-效果分析
——基于貝葉斯MTC法

師宇1，饒惠霞1，翁開源2

(廣東藥科大學 1.醫藥經濟學院，廣東 廣州，510006； 2.醫藥商學院，廣東 廣州 510006)

目的 綜合評價中藥湯劑、中藥復方制劑、中藥單體和提取物、非甾體抗炎藥及慢作用抗風濕藥等5類抗類風濕性關節炎類藥物的有效性、安全性和經濟性。方法 檢索并篩選得到相關臨床隨機對照試驗的文獻并建立信息數據庫，運用WinBUGS1.4.3軟件構造隨機效應模型，綜合評估這5類藥物的有效性、安全性及經濟性并進行優劣排序。結果 以非甾體抗炎藥物作為參照，每提高1%的有效率，使用中藥湯劑和中藥復方制劑分別需增加成本0.95和0.81元，中藥單體和提取物和慢作用抗風濕藥分別減少成本0.26和0.09元。結論 中藥單體和提取物及慢作用抗風濕藥的增量成本效果比值較小，經濟性較高，但其不良反應較多，因此當增量成本效果比在付費方最大支付意愿之內時，單純成本效果比高的用藥方案如中藥湯劑類和中藥復方制劑類藥物是可以被接受的。

類風濕性關節炎； 貝葉斯法；MTC； 成本效果分析

慢性非傳染性疾病又簡稱慢性病，其產生的死亡風險以及所帶來的經濟負擔正逐年增加。根據衛生部公布的《中國慢性病防治工作規劃(2012-2015年)》的工作報告內容，目前我國確診的慢性病患者已超過2.6億，慢性病已成為導致人類死亡的主要原因之一，同時也致使一些家庭因病致貧、因病返貧[1]。類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)被列為我國城鎮居民所患主要慢性病之一，是一種以炎性滑膜炎為主要癥狀、病因尚未闡明的慢性自身免疫性疾病。其多發于手、足小關節等部位，具有多關節、對稱性、侵襲性關節炎癥的特點，常反復發作、較難治愈，晚期甚至導致關節畸形及功能喪失，致殘率極高。目前我國RA的發病率已達3.2‰～3.6‰，位列十大慢性病的第7位，每年的平均疾病負擔高達8 871元，占城鎮職工年工資收入的21.2%[2-3]。RA不僅對患者及其家屬的日常生活產生極大不便，也為個人及其家庭帶來沉重的經濟負擔。近年來，RA的治療主要以口服藥物治療為主，且藥物種類繁多，可主要分為5類：中藥湯劑、中藥復方制劑、中藥單體和提取物、非甾體抗炎藥及慢作用抗風濕藥等[4]。所以，如何在眾多治療藥物中選出既能夠緩解癥狀又同時能夠減輕經濟負擔的最優藥物，就顯得尤為重要。但在現有的臨床隨機對照試驗研究中，由于競爭關系的存在，通常采用試驗藥物與安慰劑或競爭性不強的藥物作對照，臨床上幾乎不可能完整得到各種藥物之間兩兩比較的實驗數據。這就使得如何尋找有效的藥物經濟學評價方法以得到綜合全面可信的分析結論成為亟待解決的問題。

貝葉斯混合處理比較法(Bayesian mixed treatment comparisons,MTC)是基于貝葉斯統計方法的思想發展起來的新型Meta分析方法，可以將直接比較法和間接比較法相結合，綜合評估比較所采用的3種或3種以上的干預措施或治療方案的有效性、安全性和經濟性，從而得到多個藥物之間比較的優劣，實現對藥物治療效果的排序。因此，本研究將貝葉斯MTC法運用于類風濕性關節炎的藥物經濟學評價中，探討該法在藥物經濟學領域中應用的可行性和科學性，以期拓寬藥物經濟學的研究思路,為研究模型的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

將“類風濕性關節炎”“藥物治療”“效果”“臨床觀察”等作為關鍵詞或者主題詞，在中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫及維普中文科技期刊數據庫等數據庫中進行全面檢索，檢索時間限定在2005年1月1日至2016年6月30日。

1.2 文獻納入與排除標準

納入文獻必須符合以下標準：①研究類型為公開發表且可獲取全文的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，治療基線狀況明確；②診斷為RA的患者，診斷均符合美國風濕病學會1987年修定的診斷標準，年齡范圍在18～80歲；③干預措施包含中藥湯劑、中藥復方制劑、中藥單體和提取物、非甾體抗炎藥及慢作用抗風濕藥等5類抗RA類藥物的一種，不同劑量下服藥至少4周；④觀察指標包含血沉(ESR)、類風濕因子(RF)、C反應蛋白(CRP)等臨床指標；結局指標包括有效率和不良反應發生率等。

將存在以下問題的文獻排除：①存在任何一條不符合上述納入標準的文獻；②用藥方案涉及聯合用藥；③臨床觀察指標和結局指標與納入標準不一致；④研究對象、內容存在重復性的試驗等。

1.3 文獻篩選、數據庫建立與質量評價

對檢索到的文獻采取人工查閱篩選的方式，由2名研究人員分別獨立的根據納入和排除標準對文獻進行篩選，如若出現意見分歧則由第三方裁定，然后采用EndNote軟件對經篩選得到的文獻去重。運用Excel對數據進行管理，掌握納入文獻的基線特征和臨床治療效果，并建立文獻信息數據庫。對照調整后的Jadad量表，對納入文獻進行評分(調整后的Jadad量表增加隱藏分組評分項，總分為7分，低于3分為低質量的研究，高于4分為高質量的研究)。

1.4 統計分析方法

1.4.1 貝葉斯MTC法 運用WinBUGS1.4.3軟件，構建隨機效應模型，對有效率及不良反應發生率等評價指標進行分析處理，并進行有效性和安全性排序，最終對5類抗類風濕性關節炎藥物進行綜合評估。因為當存在異質性時，隨機效應模型含組內和組間兩項方差，相比固定效應模型更具穩定性，故本研究選取隨機效應模型來進行統計分析。

1.4.2 藥物經濟學評價方法 運用成本-效果分析方法進行抗類風濕關節炎藥物的藥物經濟學評價，藥物成本根據文獻研究中受試者人數占比進行加權計算各類藥品價格以確定，效果則采用有效率作為評價指標。對比多種藥物治療方案的成本與效果，并根據藥物經濟學分析結果得出相對較優方案，以指導臨床合理用藥。計算公式：

2 結果

2.1 文獻檢索及納入結果

根據前述的檢索方法在CBM、CNKI、萬方、維普等數據庫中進行檢索，共檢索得到1 502篇相關文獻。通過閱讀題目及摘要，初步排除1 292篇。利用EndNote軟件進行剔重處理并依據文獻納入和排除標準對最后篩選得到的文獻進一步閱讀全文，最終確定納入文獻22篇。

2.2 納入文獻特征及質量評價

所納入的22篇文獻的研究內容均為RTC，對患者是否因為不良反應等原因退出試驗及失訪等均有描述，其基本情況見表1。根據改良后的Jadad量表對納入的22篇文獻進行評分，其中2篇文獻評分為3分，剩余20篇文獻均在3分以上，屬于質量較高的研究。此22項研究均為雙臂試驗，共涉及非甾體抗炎藥、慢作用抗風濕藥、中藥單體和提取物、中藥復方制劑及中藥湯劑等5種干預措施。

表1 納入文獻的基本情況

注：括號內表示男性受試者人數，#括號內表示試驗組和對照組人數。

2.3 貝葉斯MTC法分析結果

2.3.1 5類抗類風濕性關節炎藥物的有效性評價

本研究使用1條馬爾科夫鏈，迭代40 000次，并設置10 000次退火進行統計學分析，得到5種干預措施臨床有效率的后驗分布結果(表2)和干預措施有效率兩兩比較的優勢比OR值及95%的置信區間(表3)。結果表明，中藥湯劑的有效率最高，T[中藥湯劑]=89.33%，較中藥復方制劑有較高的有效率，OR中藥湯劑-中藥復方制劑=0.68[95%CI:0.26-1.52]，模型的擬合指數totresdev=45.83[95%CI:29.15-66.45]，與研究臂數44高度一致，模型擬合度較好。

表2 5類抗類風濕藥物有效率的后驗分布計算結果

注：T表示干預措施的臨床有效率，保留4位有效數字。

表3 5類抗類風濕藥物有效率的Meta分析

對干預措施的有效性排序是貝葉斯MTC法的一大優勢，基于馬爾科夫鏈蒙特卡洛(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)算法可得到5類抗類風濕性關節炎藥物有效性排序的后驗概率分布結果(表4)。對藥物的有效性進行排序時，mean的數值越小，說明使用該藥物治療有效的概率越大，由此可直接得出不同類藥物之間有效率的排序，依次為：中藥湯劑>中藥復方制劑>非甾體抗炎藥>中藥單體和提取物>慢作用抗風濕藥。從排名來看中藥湯劑的治療效果最好，慢作用抗風濕藥效果最差。

2.3.2 5類抗類風濕性關節炎藥物的安全性評價 基于MCMC算法得到的5類抗類風濕性關節炎藥物治療安全性排序的后驗概率分布結果(表5)。在對藥物進行安全性排序時，mean的數值越小，說明使用該藥物治療發生不良反應的概率越大，由此可直接得出不同類藥物之間安全性的排序，依次為：中藥湯劑>中藥復方制劑>中藥單體和提取物>非甾體抗炎藥>慢作用抗風濕藥，由此可見中藥湯劑不良反應最小，慢作用抗風濕藥不良反應最大。

表4 5類抗類風濕性關節炎藥物的有效性排序

Table 4 Effectiveness of five types of anti-rheumatoid arthritis drugs

nodemeanmedianrank95%CIrk[中藥湯劑]1.141.001.00-2.00rk[中藥復方制劑]2.002.001.00-3.00rk[中藥單體和提取物]3.774.003.00-5.00rk[非甾體抗炎藥]3.223.002.00-5.00rk[慢作用抗風濕藥]4.875.003.00-5.00

注：rk表示抗類風濕性關節炎有效率從大到小排序。

表5 5類抗類風濕性關節炎藥物的安全性排序

Table 5 Safety of five types of anti-rheumatoid arthritis drugs

nodemeanmedianrank95%CIrk[中藥湯劑]4.765.004.00-5.00rk[中藥復方制劑]4.114.003.00-5.00rk[中藥單體和提取物]2.933.002.00-4.00rk[非甾體抗炎藥]1.722.001.00-3.00rk[慢作用抗風濕藥]1.511.001.00-3.00

2.4 藥物經濟學分析

2.4.1 成本-效果分析 查詢廣東食品藥品監督管理局以及藥房網商城(www.yaofangwang.com)(截至2016年6月30日)的藥品價格，并根據用藥療程、用藥次數及各研究中受試者人數進行加權計算，得到一天的藥物成本，效果均值由WinBUGS1.4.3軟件計算得到的后驗分布結果得到(表2)。通過公式計算得到成本效果比，觀察達到相同的有效率時每日所需的藥物成本。每提高1%的有效率，使用中藥湯劑需花費0.23元，中藥復方制劑需花費0.16元，中藥單體和提取物需要花費0.08元，非甾體抗炎藥需花費0.05，慢作用抗風濕藥需花費0.13元，具體結果見表6。非甾體抗炎藥的成本效果比值最小，中藥湯劑的比值最大。

2.4.2 增量成本-效果分析 根據貝葉斯MTC法分析結果，結合藥物成本，以成本最低的非甾體抗炎藥作為參照，通過公式計算得到增量-成本效果比，用于考察為提高有效率而增加的藥物成本是否值得。與非甾體抗炎藥物相較，每提高1%的有效率，使用中藥湯劑需增加成本0.95元，中藥復方制劑需增加成本0.81元，中藥單體和提取物需要減少成本0.26元，慢作用抗風濕藥需減少成本0.09元，具體結果見表7。但因慢作用抗風濕藥和非甾體抗炎藥的不良反應較高，故在經濟條件允許的情況下，采用中藥湯劑和中藥復方制劑治療不失為一種最優方案。

2.4.3 敏感性分析 在分析研究過程中，由于納入文獻中的臨床研究數據時間上不具有統一性，為確保研究結論的準確性、科學性和客觀性，在原有藥品價格基礎上上浮5%進行一維敏感性分析，以評估成本這一參數的變化對研究結果的影響。結果顯示，當藥價上漲5%時，其分析結果與上述研究一致，具體結果見表8。

表6 成本效果比

注：藥品成本根據各研究中參與人數進行加權計算得以確定

表7 增量成本效果比

注：藥品成本根據各研究中參與人數進行加權計算得以確定，并以非甾體抗炎藥作為參照進行增量成本-效果比計算。

表8 敏感性分析

注：以非甾體抗炎藥作為參照進行增量成本-效果比計算。

3 討論

從目前已有研究報道來看，RA的發病機制尚未研明，仍屬于威脅人類健康的難治愈疾病。據統計數據顯示，我國每年醫療衛生支出的增長速度已遠遠超出國內生產總值的增長速度[27]。沉重的疾病經濟負擔不僅對患者的家庭幸福指數造成影響，也制約了我國人民生活水平的提高[28]。因此，如何降低慢性疾病經濟負擔、減輕患者的治療費用、提高慢性疾病的治愈率、促進臨床合理用藥等已成為目前亟待解決的問題。

本研究運用貝葉斯MTC法對5種抗類風濕性關節炎類藥物進行綜合評價，其中中藥湯劑類有效性排名第一，其次為中藥復方制劑和中藥單體和提取物，不良反應發生率較少的同為此3類藥物。對成本效果比和增量成本效果比進行分析，中藥單體和提取物、慢作用抗風濕藥以及非甾體抗炎藥的比值較小，經濟性較高，但其不良反應相對較多。因此當增量成本效果比在付費方最大支付意愿之內時，單純成本效果比高的中藥湯劑類和中藥復方制劑類用藥方案是能夠被接受的。研究結果表明，中藥在臨床治療類風濕性關節炎中有著較好的表現，在減少藥物不良反應、提高療效等方面優勢明顯。雖然此次研究中中藥湯劑抗類風濕性關節炎有著較高的推薦等級，但由于納入研究較少，想要得到更穩健的結論有賴于更多高質量的臨床隨機對照試驗的納入。生物制劑也是近年來抗類風濕性關節炎的研究熱點，但由于其給藥途徑均為注射給藥，而本研究所涉及的藥物均為口服給藥，故并將生物制劑納入進研究范圍。由于一些客觀原因的存在，本研究也存在一些局限性，并可能會對研究結果的準確性與科學性產生一定影響。在依據改良后的Jadad量表對文獻進行評分時發現，一些隨機對照試驗并沒有很好地進行單盲或雙盲的設置，這可能會影響到實驗結果的偏倚性。在對中藥部分進行藥物分類時，則是將祛風狀元湯等經典方劑歸為中藥湯劑類，將正清風痛寧膠囊等療效確切由專方制成固定劑型的藥物歸為中藥復方制劑，將雷公藤片等含單味藥材或有效單體的藥物歸為中藥單體和提取物，但現有的RCT缺少對方藥、癥型等的統一，故尚不能得到更為細致的分組分析。

綜上所述，本研究引入貝葉斯MTC法對治療藥物進行藥物有效性、安全性和經濟性的綜合評價，可為其他藥物經濟學評價研究提供新的研究思路和方法借鑒，并通過不斷研究使中醫藥與現代醫學有機地結合，揚長避短，尋找更具科學性、合理性及經濟效益的用藥方案以提高療效、減輕不良反應、降低致殘率，提高患者的生存質量的同時減輕患者的經濟負擔。

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(責任編輯：王昌棟)

Cost-effectiveness analysis of 5 types of anti-rheumatoid arthritis drugs —Based on Bayesian MTC method

SHI Yu1,RAO Huixia1,WENG Kaiyuan2

(1.SchoolofMedicalEconomics,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China;2.SchoolofMedicalBusiness,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Zhongshan528000,China)

Objective To evaluate the effectiveness,safety and economic effect of 5 types of anti-rheumatoid arthritis drugs,including traditional Chinese medicine (TCM) decoction,TCM compound preparation,TCM monomer and extract,non-steroidal anti-inflammatory drugs and slow acting anti-rheumatic drugs. Methods Based on retrieval and screening of the relevant clinical randomized controlled trials,we constructed a random effect model to evaluate these information data by using WinBUGS1.4.3 software. Results Compared with non-steroidal anti-inflammatory drugs,TCM decoction and TCM compound preparation increased the cost of 0.95 and 0.81 yuan,but TCM monomer and extract and slow acting anti-rheumatic drugs decreased the cost of 0.26 and 0.09 yuan when improving the efficiency of 1%. Conclusion The incremental cost-effectiveness ratio about TCM monomer and extract and slow acting anti-rheumatic drug is small because of their side-effects. When the incremental cost-effectiveness ratio is within the willingness payment,the simply high cost-effectiveness ratio of therapy such as TCM decoction and TCM compound preparation could be acceptable.

rheumatoid arthritis; Bayesian modeling; mixed treatment comparisons; cost-effectiveness analysis

2016-08-21

廣東省高等院校人文社會科學重大項目(2014WZDXM030)

師宇(1991—)，女，2014級碩士研究生，主要從事藥學，醫藥經濟學研究，Email：shiyuhope@163.com；通信作者：饒惠霞(1968—)，女，教授，主要從事醫藥經濟學研究，Email：raohx66@163.com。

時間：2016-12-22 10:40:33

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20161222.1040.002.html

R976;F407.77

A

1006-8783(2016)06-0790-07

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016082101