技術全面升級時代，艾滋病治愈有望？

欣欣

如果提問什么疾病比癌癥更可怕，大多數人的答案可能都是艾滋病。這種疾病不僅會在心理和生理上折磨患者直到死亡，還有傳染性，讓人避之不及。這種恐怖的疾病有希望被攻克嗎？

HIV在空氣中很快就會死亡，但是一旦進入人體，就會變成打不死的小強。我們想盡各種方法，但HIV總有漏網之魚，它們耐心地蟄伏在細胞中，等到時機成熟了再開始大肆繁殖，重新擾亂我們的免疫系統。一旦HIV攜帶者艾滋病發，免疫系統就會開始紊亂，直到全面崩盤。艾滋病患者因為失去免疫系統的保護，所以更容易發生感染，小到普通感染，大到肺部感染等等，而且難以治療。除此以外，艾滋病患者因為長期有炎癥，所以比其他人更早衰老。

據報道，2015年，全球有3670萬人感染HIV，110萬人死于艾滋病。2014年，在129個低收入和中等收入的國家，有150萬人接受了艾滋病檢測。全世界有1700萬人正在接受抗逆轉錄病毒藥物治療。刊登在《柳葉刀》上的研究報告指出，過去10年里全世界因HIV/AIDS死亡的人數已經開始穩步下滑，但HIV的新發感染率卻并未下降。在對抗艾滋的戰役中，我們尚需努力。希望有朝一日，能夠有疫苗可以預防感染，有藥物可以殲滅病毒。

新技術打造抗艾基因

盡管自從上個世紀80年代以來，抗逆轉錄病毒藥物治療和控制HIV的效果已取得重大進展，但是仍然無法治愈這種病毒感染，而且每年有上百萬新增的HIV感染者。一旦這種病毒侵入病人的免疫系統，它就能夠無限期地隱藏在病人細胞自身的DNA中，而當前的技術不可能完全檢測到或摧毀掉它。因此，病人在一生當中必需持續服用抗逆轉錄病毒藥物，否則病毒就會反撲。

雖然大多數人在HIV面前不堪一擊，但有的幸運兒體內的免疫細胞天生就能夠抵抗HIV感染，這讓科學家對治療艾滋病獲得了靈感。他們希望有朝一日對HIV病人的免疫系統進行基因編輯。

對這些幸運兒進行大量的基因組測序后，科學家就能夠發現到底是什么基因突變起到了關鍵作用。但是這個過程會非常復雜和艱辛，因為可能有大量基因參與其中：其中一些基因控制這種病毒侵入免疫細胞的能力，其他的基因控制這種病毒如何誘導宿主細胞表達它的基因。長期以來，還沒有太好的方法來測試到底哪些基因突變讓人的初始T細胞（一種免疫細胞）對HIV產生抵抗性。

現在，加州大學舊金山分校的微生物學與免疫學家，用一種新的CRISPR技術（一種更快更準確的基因編輯技術）對自愿者捐贈的T細胞進行了各式各樣的基因編輯，然后讓這些改造過的T細胞接觸HIV，之后再進行篩選，看看到底是哪種基因改造讓T細胞抵御HIV感染。結果發現，當CXCR4或CCR5基因被關閉后，就能夠成功阻斷HIV對T細胞的感染。希望這種高效的基因編輯方式能夠在以后用于治療HIV感染和其他類型的傳染病中。

小個頭大威力的納米藥

現在對HIV攜帶者或者艾滋病患者的治療需要患者長期堅持每天口服大量抗逆轉錄病毒藥物，如雞尾酒療法，而很多因素，如忘記帶藥、身體不適等都有可能打擾到患者的服藥情況，所以很多患者對雞尾酒療法的依從性并不高。

最近對HIV病人群體進行的調查顯示，如果療效不錯的話，病人愿意選擇更為方便的納米藥物。因此英國利物浦大學的研究人員著重研究新型口服治療藥物，想要借助Solid Drug Nanoparticle（SDN，固體納米粒子藥物）技術提高機體對藥物的吸收，這樣既可以減少患者服藥劑量，又可以節省醫療預算，治療更多的病人。

到目前為止，臨床上除了仍然沒有可以用于HIV治療的口服納米藥物，常規的HIV兒童專用藥物的效果也不明顯。因此，研究人員分析了一個兒童藥物配方，借助新開發的納米醫學篩選方法，找到了一種新型水溶納米治療方法，這樣就可以在兒童藥物中不再使用酒精作為溶劑。這項研究目前正在進行臨床試驗。

研究者認為，納米技術有望克服目前抗逆轉錄病毒治療面臨的一些障礙，包括如何能夠讓患者少吞服一些藥丸但達到同樣的療效，還有為HIV患兒找到更好的藥物配方。

多功能抗體為疫苗鋪路

從HIV研究中，我們發現，大約1%的HIV感染者會產生能夠抵抗多個HIV毒株的抗體。也就是說，這些抗體（被稱作廣泛中和抗體，bnAbs）不僅能抵抗感染者體內自身攜帶的HIV毒株，而且也能夠抵抗在全世界傳播的其他HIV亞型。在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世大學和蘇黎世大學醫院的研究人員發現了導致人體形成廣泛中和抗體的因素，因而開辟了研發HIV疫苗的新途徑。

HIV表面上的一種結構很少發生變化，且在不同HIV毒株表面都存在，像是一種標志。這種結構被稱作“突起”，而bnAbs正是和突起結合，所以能夠尋找到多個HIV毒株。而由于HIV亞型多，變異快，所以很難研發疫苗，而現在可以從這個bnAbs著手。目前，研究者還在觀察，病毒載量、病毒多樣性和感染持續時間對bnAbs產生的影響，并喜歡據此設計出有效的疫苗。

吃藥能預防HIV感染

英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）已發布了一份有關HIV復方藥Truvada的數據回顧。根據已獲得的數據，Truvada在降低高危群體中感染HIV風險方面具有顯著的臨床效果，也就是說能夠幫助高危人群預防感染HIV。高危未感染成人群包括：男男性行為者（MSM）、HIV高風險的異性性行為者、HIV單陽伴侶中的HIV陰性者、靜脈藥癮者。

Truvada（恩曲他濱200mg/替諾福韋酯245mg，FTC/TDF，每日口服一次）是一款二合一抗HIV復方藥，于2016年8月獲歐盟批準聯合安全性行為措施（如避孕套），降低高危未感染成人群體通過性行為感染HIV-1的風險，即所謂的HIV暴露前預防性治療（PrEP）。之后，英國又批準，Truvada成為歐洲首個獲批用于暴露前預防（PrEP）的抗逆轉錄病毒藥物。暴露前預防（PrEP）是通過預先服用抗逆轉錄病毒藥物來保護未被感染的陰性人群免于感染HIV的一項策略措施。可能反復暴露于HIV的人群，可通過預先服用ARV來降低HIV感染的風險。研究表明，遵醫囑按時按量服用暴露前預防性藥物，能夠非常有效地預防HIV通過無保護的性行為傳播。

找到HIV的藏身之所

患者體內活躍的HIV能夠被發現和殺死，但是個別隱藏在機體細胞中休眠的HIV卻能夠躲過一劫，等到風平浪靜后再醒過來作亂，因此HIV感染難以治愈。加拿大蒙特利爾大學醫院研究中心的研究人員對進行抗逆轉錄病毒治療的HIV患者研究后，開發了一種新型技術，該技術能夠鑒別出隱藏了HIV的細胞。這項技術能夠“喚醒”病毒，并且在病毒載量極低水平下（一百萬個細胞中僅有一個）找出隱藏病毒的細胞。這就達到了一種前所未有的準確度，同時該研究也為實時監測HIV陽性患者以及開發新型個體化療法提供了一定幫助。

抗逆轉錄病毒治療能夠減少病毒，但是無法根除細胞和組織中的HIV病毒庫。病毒庫中持續存在的病毒大多會在CD4+T淋巴細胞中生存并且復制，當抗逆轉錄病毒藥物成功控制感染個體機體的HIV病毒載量，并且抑制感染個體進展為AIDS時，一些病毒會持續在感染者機體中存活數年，如果患者停止了療法，隱藏的HIV就會被再度激活。

因為CD4+T淋巴細胞具有高度可變性，為了開發新型靶向性的療法來消除這些殘留的感染細胞，研究者們就需要準確知道病毒到底隱藏在CD4+T淋巴細胞的哪些位置。這次研究就揭開了HIV的藏身之所，這樣一來研究者就能夠鑒別出隱藏HIV的細胞并且對這些細胞定位，隨后再檢測藥物對HIV的作用效果。

一旦病毒隱藏的場所被發現，研究者就能夠利用一種“激活并殺死（shock and kill）”的策略來分兩個階段消除HIV，先將HIV從休眠狀態喚醒過來，接著病毒就會被免疫系統或靶向藥物發現，并被消滅。

測定HIV藥物耐受性

據世界衛生組織數據顯示，一旦HIV藥物耐受性增長，就會抵消抗逆轉錄病毒藥物的效果；因此檢測患者體內HIV的耐受性是確保患者可以接受有效治療的關鍵，同時對于有效管理抗逆轉錄病毒藥物的耐受性也是非常重要的。

然而，目前市場上幾乎沒有專門針對HIV藥物耐受性突變的基因遺傳性測序技術，唯一的商業化測序技術還要追溯到21世紀早些時候，這種名為TrueGene的測序技術基于桑格測序法，不僅十分昂貴，且需要1～2周才能夠出結果的測序方法，其檢測HIV藥物耐受性突變的敏感性又較低，作用實在不大。

現在，來自Vela Diagnostics公司的研究者就像填補這片空白。他們開發出了測定HIV藥物耐受性突變的新一代測序技術——Sentosa SQ HIV-1。與桑格測序法相比較，新開發的Sentosa技術達到了空前的檢測敏感性，可以檢測出100%的蛋白水解酶基因藥物耐受性突變，而之前的TruGene技術的檢測敏感性僅為90.45%；同時Sentosa技術還能夠檢測出98.16%的反轉錄酶基因藥物耐受性突變，而TruGene技術的檢測敏感性則為74.48%；總的來講，Sentosa技術可以檢測出TruGene無法檢出的130個藥物耐受性突變；而TruGene技術僅能夠發現Sentosa缺失的8個藥物耐受性突變。

相比TruGene技術而言，Sentosa技術的另一個優勢是可以在2.5天內報告結果，這樣就可以使患者盡快接受下一步的治療，同時該技術還可以在HIV的整合酶基因上檢測出藥物耐受性突變，HIV的整合酶基因是美國研究者越來越關注的一種重要的藥物靶點。

能殺死HIV的特殊細胞

一種在治療癌癥中取得不錯效果的免疫療法也可能能夠被用來抵抗HIV。美國加州大學洛杉磯分校AIDS研究所最近發現的抗體能夠產生一種特定類型的細胞（CAR-T），而利用CAR-T細胞能殺死被HIV感染的細胞。

簡單來說，CAR-T細胞能對T細胞（免疫細胞）進行基因改造，使得在它們能夠尋找到和殺死含有病毒或腫瘤蛋白的特異性細胞。在基因免疫療法抵抗癌癥這個課題中，CAR-T細胞是焦點。現在，它們將被用于研究治療HIV感染的方法中。

盡管人體的免疫系統起初確實能對HIV做出反應并攻擊它們，但是由于HIV能夠潛藏在不同的T細胞中和快速地復制，所以免疫系統的攻擊能力會逐漸變弱，最終喪失殆盡。免疫系統還會因此遭到破壞，從而讓人體容易遭受一系列感染和疾病。科學家們一直在尋找增強免疫系統抵抗HIV的方法，如今CAR-T可能就是能抵抗HIV的武器。