早期死亡的多發性骨髓瘤患者臨床分析

安娜 李新 申曼 黃仲夏 陳世倫

·臨床研究與應用·

早期死亡的多發性骨髓瘤患者臨床分析

安娜 李新 申曼 黃仲夏 陳世倫

目的：探討新藥時代早期死亡的多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者的臨床特點。方法：回顧性分析2009年1月至2015年12月北京朝陽醫院京西院區收治的188例多發性骨髓瘤患者的臨床資料，早期死亡定義為確診后1年內各種原因所致的死亡。結果：1）早期死亡率10.1%；中位年齡67（40～84）歲；IgG型8例，非IgG型11例；DS分期均為Ⅲ期，伴腎功能不全10例；ISS分期Ⅱ期4例，Ⅲ期15例；伴髓外浸潤（EMP）6例；10例遺傳學高危；5例乳酸脫氫酶升高；3例淀粉樣變性；2例漿細胞白血病；體能狀態評分（KPS）20～80分，中位評分70分；16例使用含硼替佐米的方案化療，3例使用CADT方案化療。2）可評價療效的13例，總反應率（orerall response rate，ORR）46.2%（6/13），接近完全緩解率（CR+nCR）7.7%（1/13）；3）中位生存3（1～11.5）個月，繼發漿細胞白血病的2例生存期不到2個月；4）19例患者中死于疾病進展8例（42.1%），死于嚴重感染8例（42.1%），死于血栓事件3例。結論：遺傳學高危、LDH高、伴EMP、繼發淀粉樣變性、高齡、體能狀態差以及治療期間嚴重并發癥是導致MM患者早期死亡的重要原因。新藥時代需探索高危MM的個體化治療，降低MM的早期死亡率，使更多的MM患者獲益。

多發性骨髓瘤 新藥 早期死亡

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）好發于中老年人，隨年齡的增長，發病率逐漸升高，在75歲以上的人群中年發病率已達到了46/100，000［1］。傳統化療總體治療反應率為50%～60%，僅有＜5%患者能獲得完全緩解，中位生存時間2.5～3年。自沙利度胺、硼替佐米、來那度胺等新藥出現，以及自體造血干細胞移植（ASCT）的開展，反應率及緩解程度顯著提高，再加上支持治療手段的進步，MM患者的生存已得到明顯改善［2］。然而臨床中仍然有些患者未能通過現代治療獲益，出現早期死亡。本文對19例早期死亡的MM患者的臨床資料進行了回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料

早期死亡定義為確診后1年內各種原因所致的死亡。2009年1月至2015年12月北京朝陽醫院京西院區共收治188例MM患者，早期死亡19例（10.1%）。所有患者確診前均進行了骨髓細胞學、M蛋白鑒定、血常規、肝腎功等相關檢驗以及影像學檢查，診斷符合張之南等［3］主編的《血液病診斷及療效標準》。19例患者中位年齡67（40～84）歲；男性7例，女性12例；IgG型8例，輕鏈型6例，IgD型3例，IgA型2例；DS分期ⅢA期9例，ⅢB期10例；ISS分期Ⅱ期4例，Ⅲ期15例；起病時伴髓外浸潤（EMP）6例（31.6%）（表1）。骨髓漿細胞、血常規等臨床指標詳見表2。18例存在貧血；4例高鈣血癥；12例腎損傷，腎功能不全10例、腎病綜合征3例；骨質破壞18例，骨折8例；乳酸脫氫酶升高5例；淀粉樣變性3例；漿細胞白血病2例。體能狀態評分（KPS）20～80分，中位評分70分（表1）。17例患者進行了細胞遺傳學檢測，其中10例進行了FISH檢測，7例進行了染色體G顯帶檢測。FISH檢測均為陽性結果，包括TP53缺失5例、1q21擴增4例、t（4；14）3例、t（11；14）3例、13q缺失1例等；染色體G顯帶檢測的7例中6例正常、1例為復雜核型。符合IMWG（國際骨髓瘤合作組）的遺傳學高危［4］患者為10例（表1）。

1.2 方法

1.2.1 化療方案16例患者應用含硼替佐米的方案，包括VD、PCD、PAD、VMD方案。VD方案：硼替佐米1.0～1.3 mg/m2，d1、4、8、11，皮下注射；地塞米松10 mg/d，d1/2、4/5、8/9、11/12，口服。PCD方案：硼替佐米1.0或1.3 mg/m2，d1、4、8、11，皮下注射或靜脈給藥；異環磷酰胺0.5 g/d，d1～4，靜脈輸注；地塞米松10 mg/d，d1/2、4/5、8/9、11/12，口服。PAD方案：硼替佐米1.0～1.3 mg/m2，d1、4、8、11，皮下注射；吡柔比星10～20 mg/d，d1～4，靜脈輸注；地塞米松10 mg/d，d1/ 2、4/5、8/9、11/12，口服。VMD方案：硼替佐米1.0～1.3 mg/m2，d1、4、8、11，皮下注射或靜脈給藥；馬法蘭4～8 mg/d，d1～4；地塞米松10 mg/d，d1～4/8～11，口服。每3周為1個周期。對于年齡≥75歲的患者，硼替佐米改為1.0～1.3 mg/m2，d1、8、15、22，每5周為1個周期；地塞米松改為10 mg/d，d1、8、15、22。若地塞米松口服不耐受則改為靜脈輸注。

3例患者應用CADT方案化療：沙利度胺100 mg/d，口服；異環磷酰胺0.5 g/d，d1～4，靜脈輸注；吡柔比星10～20 mg/d，d1～4，靜脈輸注；地塞米松20 mg/d，d1～4/9～12，口服或靜脈輸注。每21天為1個周期。

表1 19例患者確診時的基本資料Table 1Basic information of diagnosed patients

表2 19例患者確診時的臨床指標Table 2Timeframe in which patients were diagnosed with clinical indicators

1.2.2 支持治療化療期間常規給予止吐、保護胃黏膜、保肝，水化堿化尿液等支持治療；應用異環磷酰胺時給予美司那解救；無禁忌的患者給予口服阿司匹林腸溶片或皮下注射低分子肝素預防靜脈血栓；應用硼替佐米期間給予泛昔洛韋口服抗病毒治療。對重度貧血、血小板減少的患者酌情給予成分輸血等支持。化療期間的中性粒細胞減少酌情應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。合并感染的患者積極給予相應抗感染治療并積極查找感染部位和病原體。對于腎功能不全的患者，嚴密監測尿量和腎功能，有透析指征的4例患者給予血液凈化治療；應用促紅細胞生成素改善腎性貧血。腎功能正常的患者每月應用雙磷酸鹽治療骨髓瘤骨病。對于糖尿病、高血壓患者治療期間監測調控血糖、血壓。

1.2.3 臨床觀察治療前后常規進行骨髓細胞學檢查以及血尿M蛋白鑒定（包括免疫固定電泳）、血常規、肝腎功能的檢驗評價病情及療效。合并髓外漿細胞瘤的患者根據髓外浸潤部位選擇超聲、CT或MRI檢查。

1.2.4 評價標準采用Bladé療效標準［5］，主要根據M蛋白及骨髓漿細胞的變化情況分為完全緩解（CR）、接近完全緩解（nCR）、部分緩解（PR）、輕微緩解（MR）、無變化（NC）等。ORR包括CR、nCR、PR和MR。OS是指從確診直至死亡的時間。

1.3 統計學分析

應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。比較組間數值差異采用獨立樣本t檢驗，應用Kaplan-Meier進行組間生存分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療反應

植物季相變化對植物景觀的營造不僅體現在空間上，而且體現在植物栽植上，植物在培養的過程中由于大小、形態、高低的影響，要求在栽培中上下結合、高低調和，而且以互相浸透的方式來還原其自身所具有的自然之美。擴展景深、豐富空間層次是現階段植物栽培的主要方式，通過合理配置，形成豐富的景觀，能使小區的植物景觀發生不一樣的變化，呈現出不同的景觀效果，使居住區形成多樣化的觀賞空間。

6例患者因并發癥嚴重、生存期不及60 d，無法評價療效。參照Bladé療效標準，對其余13例患者進行療效評價（表3），ORR為46.2%（6/13），CR+nCR率7.7%（1/13）。10例應用含硼替佐米方案治療的患者，nCR 1例、PR 3例、MR 2例、PD 4例，ORR為60%（6/ 10），CR+nCR率10%（1/10）；應用CADT方案治療的3例，均為PD。確診時伴腎功能不全的10例，7例進行了評價，ORR為57.1%（4/7），CR+nCR率14.3%（1/ 7）。伴EMP的6例，有4例評價了療效，ORR為25%（1/4）。10例遺傳學高危的患者，7例評價了療效，ORR為28.6%（2/7）。乳酸脫氫酶（LDH）升高5例，ORR為20%（1/5）。淀粉樣變性（AL）3例，ORR為33.3%（1/3）。

2.2 生存

19例患者均在確診后1年內死亡，中位生存3（1～11.5）個月，繼發漿細胞白血病的2例生存期不到2個月。將評價療效的13例患者分為治療有效組（n=6）和無效組（n=7）進一步進行生存分析（圖1），有效組中位OS為3.5（3～5）個月，無效組中位OS為6（3～11.5）個月，兩者相比差異均具有統計學意義（P=0.071）。

2.3 死亡原因

2.3.1 治療前的基礎病包括高血壓10例、冠心病5例、糖尿病4例、慢性阻塞性肺疾病2例、實體腫瘤2例。有效組（n=6）的中位KPS為50分，無效組（n=7）的中位KPS為80分，有效組的KPS低于無效組，差異具有統計學意義（P=0.005）。

表3 13例患者的治療反應Table 3Treatment of patients with reactions

圖1 有效組（n=6）和無效組（n=7）患者的OS比較Figure 1Comparison of OS between effective group and ineffective group

2.3.2 治療期間的并發癥3例患者并發癥為2種，其余16例患者并發癥均≥3種。感染15例（78.9%），包括肺炎14例、感染中毒性休克3例、帶狀皰疹2例，繼發呼吸衰竭10例；下肢深靜脈血栓6例（31.6%），伴腦栓塞2例、肺栓塞1例、心肌梗死1例；心房纖顫4例，心衰10例；多臟器功能衰竭8例（42.1%）；肝功異常3例（15.8%）；消化道出血2例（10.5%）。

2.3.3 死亡原因分析死于疾病進展8例（42.1%）；死于嚴重感染8例（42.1%），均是肺部感染，繼發呼吸衰竭5例、感染中毒性休克3例；腦栓塞2例，急性心肌梗死1例。

3 討論

抗骨髓瘤新藥如硼替佐米、沙利度胺、來那度胺的出現以及ASCT的開展改變了以MP、VAD等傳統方案為主導的治療模式。不管是年輕患者還是年老患者，緩解率及緩解程度均有明顯改善，生存期亦明顯延長［6-10］。MM的病程具有較大的異質性，部分患者長期病情穩定可以生存10年以上，然而部分患者生存期僅有幾個月。鑒于骨髓瘤的異質性，很多研究已經發現并證實了一些MM預后因子。Mayo醫學中心在2013年將上述預后因子歸納為3類：腫瘤的生物學特性（FISH異常、LDH升高、繼發漿白等），腫瘤負荷（DS分期、ISS分期、EMP）以及患者自身因素（體能狀態、年齡、腎功能），并以此提出MM的危險分層和分層治療［11］。IMWG最新提出的R-ISS分期系統是將ISS分期聯合細胞遺傳學（FISH檢測）以及乳酸脫氫酶對新診斷MM進行預后評估，R-ISSⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期的5年OS率分別為82%、62%和40%，5年無進展生存率分別為55%、36%和24%［12］。一些細胞遺傳學異常包括t（4；14）、del（17/17p）、t（14；16）、t（14；20）、非超二倍體以及1q21擴增具有不良預后，硼替佐米、卡非佐米、來那度胺對于伴t（4；14）和del（17/ 17p）的患者有效，然而具有多個遺傳學不良因素的患者未能從新藥中獲益［4］。腎損傷一直被認為是MM不利的預后因素之一［11］，研究表明硼替佐米改善了伴腎損傷MM患者的OS，克服了腎損傷對生存的不利影響［13-14］。本研究在對年齡＞65歲初治MM患者的回顧性分析中發現，新藥如硼替佐米、沙利度胺雖然具有較高的緩解率，但依然無法克服高齡以及髓外病變對MM患者生存的不良影響［15］。有研究顯示MM繼發淀粉樣變性的中位生存約10個月，說明淀粉樣變性對于MM的生存有不良影響［16］。漿細胞白血病往往見于骨髓瘤終末期，以漿細胞白血病為首發表現的MM患者往往具有遺傳學不良因素，瘤負荷高，病情兇險。

Mayo醫學中心2001年至2010年總共1 038例初治MM患者中（除外合并淀粉樣變者）早期死亡（確診1年內）136例，占13%；2001年至2005年的早期死亡率為16%，新藥在誘導階段的應用使2006年至2010年的早期死亡率降至10%［17］。本研究回顧性分析188例新診斷MM中，有19例患者在確診后1年內死亡，早期死亡率為10.1%。從確診時的臨床特征來看，這19例患者整體年齡偏大，中位年齡67歲，年齡＞75歲占36.8%，非IgG型＞50%（57.9%），均伴預后不良因素（ISS分期Ⅲ期、細胞遺傳學高危、髓外病變、LDH升高）、瘤負荷高、合并癥多、體能狀態差、化療耐受性差、治療反應差。概括起來可以分為兩個方面：1）初始治療反應率低，疾病進展快；2）瘤負荷高，體能狀態差，并發癥多。而這些因素綜合起來最終導致了MM患者在確診1年內發生早期死亡。

19例患者應用了硼替佐米或沙利度胺為基礎的2～4藥聯合，ORR低，僅46.2%，與傳統治療效果相當。治療無效的7例（無效組），4例應用含硼替佐米的方案，3例應用CADT方案；3例伴腎功能不全，5例ISS分期Ⅲ期，3例伴EMP，4例LDH升高，4例有遺傳學高危因素，2例繼發淀粉樣變性。KPS評分50～80分，體能狀態優于有效組，全部因原發耐藥、疾病進展早期死亡。可以看出遺傳學高危、LDH高、伴EMP、繼發淀粉樣變性的MM患者疾病侵襲性高，對于新藥及傳統藥物的治療反應差，特別是沙利度胺聯合傳統方案對上述患者是無效的，存在早期死亡風險。治療有效的6例（有效組），均應用含硼替佐米方案治療；5例年齡超過65歲，3例伴腎功能不全，基礎病/并發癥多。KPS 40～70分，與無效組相比體能狀態差，在治療期間降低了治療強度，雖然治療有效，但緩解程度并不高。患者均死于并發癥，生存期未超過半年，較無效組患者的生存期短。可以看出高齡、基礎病多、瘤負荷高所致的體能狀態差、化療耐受性差，使嚴重并發癥難以避免，抵消了治療有效所帶來的生存益處，所以對這部分患者給予什么樣的治療選擇至關重要。

進一步分析19例患者的死亡原因：8例死于疾病進展（42.1%）；8例死于嚴重感染（42.1%），全部是肺部感染；3例死于血栓（2例死于腦栓塞、1例死于急性心肌梗死）。分析感染原因：最主要是MM患者的免疫缺陷，并涉及其他基礎病（如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等）、骨折或虛弱導致的臥床，以及化療引起的抵抗力下降。血栓事件共6例，除1例主要是由于自身糖尿病血管并發癥所致的急性心肌梗死外，其余5例均與MM本病的高凝狀態相關。對于存在早期死亡風險的患者，除了骨髓瘤的CRAB癥狀外，還要重視感染和血栓事件。原發耐藥、疾病進展往往取決于患者自身存在遺傳學等高危因素，需要新藥以及臨床試驗的不斷探索以克服其對預后的不良影響；對感染和血栓的重視和防治可以使部分患者獲益，降低早期相關致死率。而感染、血栓以及CRAB癥狀往往與疾病狀態相關，多見于瘤負荷高的患者。早期診斷MM，特別是早期識別高危MM，給予安全有效的治療干預，才能夠有效降低終末臟器損傷的發生率、減少并發癥、改善患者生存質量、延長生存。

綜上所述，遺傳學高危、LDH高、伴EMP、繼發淀粉樣變性的MM患者疾病侵襲性高，對于新藥及傳統藥物的治療反應差，存在早期死亡風險；高齡、基礎病多的患者體能狀態差，化療耐受性差，即便是治療有效，也易出現嚴重并發癥而致早期死亡。新藥時代需提高對于MM早期死亡的認識，提高MM的早期診斷率，探索高危MM的個體化治療，使更多的MM患者獲益。因本研究例數較少，有待臨床資料的進一步積累。

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（2016-07-26收稿）

（2016-09-28修回）

（編輯：楊紅欣校對：武斌）

安娜專業方向為多發性骨髓瘤的診治。

E-mail：anna326@tom.com

Clinical analysis of early death in multiple myeloma

Na AN,Xin LI,Man SHEN,Zhongxia HUANG,Shilun CHEN

Department of Hematology,Jing-Xi Campus of Beijing Chao-Yang Hospital,Beijing 100043,China

Objective:This study investigated the clinical characteristics of multiple myeloma with early death in the era of novel drugs.Methods:Medical records from 188 patients diagnosed from January 2009 to December 2015 were retrospectively reviewed,showing that early death occurred in 19 patients.Early death was defined as death by any cause within the first year after diagnosis.Results:(1)Early mortality was 10.1%,and the median age was 67 years old(range:40-84 years).Eight cases presented IgG type,and 11 cases were non-IgG type.All 19 patients were diagnosed to be at stageⅢin accordance with the Durie–Salmon staging system,and renal insufficiency occurred in 10 patients.In accordance with the International Staging System(ISS),four patients were diagnosed to be at stageⅡ,whereas 15 other patients were at stageⅢ.Extramedullary plasmacytoma(EMP)occurred in six cases,whereas 10 cases presented high-risk patients with cytogenetic abnormalities.Elevated lactate dehydrogenase(LDH)was found in five cases,amyloidosis was detected in three patients,and secondary plasma cell leukemia was observed in two cases.The median score of performance status(KPS)was 70(range:20-80).A total of 16 patients were treated with bortezomib,and 3 patients were treated with CADT.(2) Among the 13 patients who were evaluated,the overall response rate was 46.2%(6/13),and the complete response(CR)and near-CR rate was 7.7%(1/13).(3)The median overall survival was 3(1-11.5)months,although the two patients with secondary plasma cell leukemia survived for less than 2 months.(4)Eight patients died of disease progression(42.1%),eight patients died of severe infections (42.1%),and three patients died of thrombotic events.Conclusion:The important causes of early death include the following:highrisk cytogenetics,elevated LDH,EMP,amyloidosis,advanced age,poor performance status,and serious complications during treatment.In the era of novel drugs,we should improve early diagnosis rates and explore individualized treatment for high-risk multiple myeloma for the benefit of a wide range of patients.

multiple myeloma,new drugs,early death

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.23.884

北京朝陽醫院京西院區血液腫瘤科（北京市100043）

李新lixin0628@sohu.com